Inibitori JAK e Corticosteroidi per il Trattamento della Tempesta Citochinica da COVID-19

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• Meccanismo degli Inibitori JAK
• Efficacia dei Corticosteroidi
• Selezione del Paziente e Tempistica
• Marcatori Clinici di Infiammazione
• Ruolo delle Terapie Antivirali
• Trascrizione Completa

Meccanismo degli Inibitori JAK

Il Dottor Randy Cron, MD, descrive gli inibitori della Janus chinasi (JAK) come farmaci a piccole molecole. Questi medicinali inibiscono le chinasi intracellulari, proteine che trasmettono segnali all'interno delle cellule. Gli inibitori JAK prendono di mira i recettori di numerose citochine pro-infiammatorie, inclusa l'interleuchina-6 e l'interferone-gamma. Questo meccanismo consente di bloccare simultaneamente la segnalazione di diverse citochine.

Il Dottor Randy Cron, MD, osserva che gli inibitori JAK offrono un compromesso nell'immunosoppressione. Non sono soppressivi in modo ampio come i glucocorticoidi, ma agiscono su più di una singola citochina. Alcuni studi hanno dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza con questi farmaci nei casi gravi di COVID-19, mentre altri non hanno mostrato gli stessi risultati.

Efficacia dei Corticosteroidi

Il Dottor Randy Cron, MD, spiega un significativo cambiamento nei paradigmi terapeutici. Nonostante le linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità derivanti da precedenti focolai di coronavirus (SARS, MERS) sconsigliassero i steroidi, questi si sono rivelati altamente efficaci per il COVID-19. I glucocorticoidi sono ora considerati uno dei migliori trattamenti disponibili per la sindrome da tempesta citochinica associata a questa malattia.

Il Dottor Randy Cron, MD, afferma che gli steroidi sono ampiamente immunosoppressivi. Sebbene non rappresentino una soluzione completa, sono sicuramente utili nel modulare la risposta iperinfiammatoria. La loro ampia disponibilità a livello globale li rende inoltre uno strumento cruciale nella gestione dei casi gravi.

Selezione del Paziente e Tempistica

Il Dottor Randy Cron, MD, sottolinea che la selezione del paziente e la tempistica sono fondamentali per l'uso dei corticosteroidi. Spiega la progressione naturale dell'infezione da COVID-19. Fino al 40% degli individui infetti può essere asintomatico, mentre un altro 40-50% manifesta una malattia simil-influenzale. Il 10-20% critico richiede il ricovero ospedaliero a causa di distress respiratorio e necessità di ossigeno.

Il Dottor Cron sconsiglia di somministrare steroidi entro i primi cinque giorni dalla comparsa dei sintomi. In questa fase il virus si replica attivamente e il sistema immunitario deve combattere l'infezione. Il momento ottimale per la somministrazione di steroidi è quando il paziente sviluppa una necessità di ossigeno e richiede il ricovero, bilanciando il supporto immunitario con il controllo dell'infiammazione.

Marcatori Clinici di Infiammazione

Identificare i pazienti giusti per la terapia immunomodulante richiede il monitoraggio di specifici marcatori clinici. Il Dottor Randy Cron, MD, nota che i criteri tradizionali per la sindrome da tempesta citochinica non funzionano perfettamente per il COVID-19. I clinici hanno sviluppato criteri specifici per il COVID per identificare meglio l'iperinfiammazione.

Indicatori chiave per il trattamento includono febbre, necessità di ossigeno, infezione confermata da PCR ed evidenza di malattia polmonare all'imaging (radiografia del torace o TC). Il Dottor Randy Cron, MD, evidenzia che marcatori infiammatori elevati, come la proteina C-reattiva (PCR) o la ferritina, aiutano ulteriormente a identificare i pazienti che beneficeranno degli steroidi. Questa combinazione di reperti clinici e di laboratorio guida le decisioni terapeutiche.

Ruolo delle Terapie Antivirali

Il Dottor Randy Cron, MD, sottolinea l'importanza di combinare terapie antivirali con immunomodulatori. Antivirali come il remdesivir per i pazienti ospedalizzati o gli inibitori della proteasi orali per i pazienti ambulatoriali agiscono prevenendo la replicazione virale. La somministrazione precoce di questi farmaci nel decorso della malattia è cruciale.

Il Dottor Randy Cron, MD, spiega che controllare il trigger virale sottostante può prevenire o ridurre la gravità della successiva tempesta citochinica. Questo principio si applica a tutte le sindromi da tempesta citochinica: trattare la causa scatenante è una parte fondamentale della terapia. L'intervista con il Dottor Anton Titov, MD, chiarisce che un approccio multipronged mirato sia al virus che alla risposta iperinfiammatoria offre i migliori risultati per i pazienti.

Trascrizione Completa

Dottor Randy Cron, MD: Esiste un gruppo di farmaci chiamati inibitori della Janus chinasi. Si tratta di piccole molecole che inibiscono le chinasi, proteine all'interno della cellula che trasmettono segnali. Queste chinasi sono associate ai recettori delle citochine per varie citochine pro-infiammatorie come l'interleuchina-6 o l'interferone-gamma. Inibiscono non solo la segnalazione di una citochina, ma di multiple citochine che condividono questi recettori e chinasi. Tuttavia, non sono immunosoppressivi in modo ampio come i glucocorticoidi. Si collocano a metà strada rispetto a un bersaglio citochinico individuale. Alcuni studi hanno dimostrato che apportano benefici in termini di sopravvivenza per i pazienti con COVID-19 grave, mentre altri no.

Penso di averlo menzionato quando abbiamo parlato la prima volta: uno dei pensieri è che i glucocorticoidi, ampiamente disponibili in tutto il mondo come steroidi antinfiammatori, nonostante il fatto che precedenti pandemie di coronavirus come SARS e MERS abbiano suggerito all'Organizzazione Mondiale della Sanità e ad altri di non somministrare steroidi per queste condizioni perché potrebbero effettivamente peggiorare la situazione attenuando la risposta immunitaria al virus. Si è scoperto che gli steroidi sono probabilmente il miglior trattamento che abbiamo per l'aspetto della sindrome da tempesta citochinica di questa malattia. Questo perché sono molto ampiamente immunosoppressivi. Ancora una volta, non una soluzione completa come vediamo con altre sindromi da tempesta citochinica, ma sicuramente utili.

Dottor Randy Cron, MD: Ma è complicato in termini di selezione del paziente, come quali pazienti con COVID trattare con questi farmaci. Probabilmente altrettanto importante, se non più importante, è la tempistica di somministrazione. Questo virus può infettare fino al 40% delle persone che vengono infettate, che si tratti di Delta, Omicron o dei ceppi Alpha originali.

Molte persone sono asintomatiche. Poi ci sono molte persone, forse fino al 40-50%, che hanno una malattia simil-influenzale per una o due settimane. Non è piacevole, ma non vengono ricoverate in ospedale. Poi c'è il 10-20% che richiede il ricovero ospedaliero con questo virus. Di solito perché il virus si stabilisce nei polmoni e provoca distress respiratorio e necessità di ossigeno.

Con gli steroidi, probabilmente non si vorranno somministrare steroidi entro i primi cinque giorni di sintomi come febbre e tosse, e a volte sintomi gastrointestinali, o qualsiasi cosa accompagni l'infezione originale. Questo è il momento in cui il virus si replica e si espande realmente, e lì si vuole che il sistema immunitario combatta il virus. Gli steroidi aiuteranno a prevenire ciò durante la fase iniziale dell'infezione, ma non si vuole aspettare fino a quando è troppo tardi. Poi, quando si sviluppa una necessità di ossigeno e si richiede il ricovero, le persone hanno esaminato questo aspetto in vari modi in termini di ricerca di uno dei marcatori della sindrome da tempesta citochinica o iperinfiammazione che dovremmo cercare.

Persone diverse hanno esaminato aspetti diversi. Ancora una volta, i criteri che abbiamo usato per altre tempeste citochiniche in passato non funzionano così bene nel tentativo di identificare quei pazienti. Quindi le persone hanno cercato di elaborare i propri criteri specifici per il COVID. Andavano bene, ma non sono ideali neanche loro.

Dottor Randy Cron, MD: Tuttavia, se si ha, oltre a febbre e necessità di ossigeno, evidenza di infezione di solito da PCR, evidenza di malattia polmonare di solito da imaging che sia radiografia del torace o TC, per esempio, e si hanno uno o due marcatori di infiammazione elevati come proteina C-reattiva o ferritina elevata, allora forse queste sono le persone che beneficeranno degli steroidi in quel momento. Questo è più o meno vero. Quindi gli steroidi per la maggior parte dei pazienti ospedalizzati sono diventati standard di cura.

Questo non parla affatto dell'uso di antivirali, che si vogliono somministrare precocemente, che si sia ospedalizzati e si riceva remdesivir o in ambulatorio ci sia qualche combinazione orale di inibitori della proteasi, per esempio, che ha mostrato beneficio nel prevenire la replicazione del virus. Se si può prevenire il virus, l'aspetto della tempesta citochinica può essere meno grave. Questo è vero per tutte le nostre tempeste citochiniche: se si conosce il trigger sottostante, che spesso non conosciamo, si vuole sicuramente trattare anche quello.