Rapamicina per la longevità: studi clinici, dosaggio e sicurezza in medicina anti-aging

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• Rapamicina negli studi clinici sull'invecchiamento
• Via mTOR e estensione della durata della vita
• Effetti collaterali e sicurezza della rapamicina
• Protocollo di somministrazione intermittente
• Sfide negli studi anti-aging
• Futuro della ricerca sulla rapamicina
• Trascrizione completa

Rapamicina negli studi clinici sull'invecchiamento

La rapamicina è un farmaco fuori brevetto con significativo potenziale per l'intervento sull'invecchiamento. Il dottor Brian Kennedy, MD, osserva che la maggior parte degli studi clinici si è concentrata su pazienti gravemente malati, come riceventi di trapianto d'organo o pazienti oncologici. Ciò rende difficile estrarre dati chiari sugli effetti della rapamicina sull'invecchiamento in popolazioni sane. Tuttavia, studi come quello condotto da RestoBio offrono spunti promettenti. Questo studio ha utilizzato rapaloghi, diverse versioni della rapamicina, in individui anziani relativamente sani.

I risultati hanno suggerito una riduzione dei tassi di infezione tra i partecipanti anziani. Questo esito è significativo perché l'aumentata suscettibilità alle infezioni è un tratto distintivo dell'invecchiamento. Il dottor Brian Kennedy, MD, spiega al dottor Anton Titov, MD, che un intervento anti-aging di successo dovrebbe potenziare la resistenza a malattie come le infezioni respiratorie. Uno studio di fase tre ha affrontato difficoltà a causa di un cambiamento nella modalità di misurazione delle infezioni, passando da eventi definiti clinicamente a eventi auto-riferiti. Questo cambiamento potrebbe aver oscurato il vero effetto terapeutico, evidenziando le complessità della progettazione degli studi nella ricerca sull'invecchiamento.

Via mTOR e estensione della durata della vita

La rapamicina agisce inibendo la via mTOR, una rete di segnalazione cellulare chiave. Il dottor Brian Kennedy, MD, sottolinea che l'inibizione di questa via è uno degli interventi più solidi noti per estendere la durata della vita. Questo effetto è stato dimostrato in modo coerente in un'ampia gamma di modelli animali. Il meccanismo coinvolge la modulazione di processi cellulari relativi a crescita, metabolismo e autofagia.

Il collegamento con le malattie neurodegenerative è particolarmente convincente. Esistono dati crescenti che suggeriscono come la rapamicina potrebbe essere protettiva contro condizioni come la malattia di Alzheimer. Il dottor Kennedy sostiene studi clinici specificamente progettati per testare se l'inibizione di mTOR può prevenire la progressione dell'Alzheimer in fase iniziale. Questo approccio mira a un processo di invecchiamento fondamentale piuttosto che solo ai sintomi di una specifica malattia.

Effetti collaterali e sicurezza della rapamicina

Nonostante le promesse, la rapamicina è un farmaco potente con effetti collaterali noti. Ad alte dosi utilizzate nel rigetto da trapianto, può causare complicazioni come ulcere del cavo orale e immunosoppressione. Il dottor Brian Kennedy, MD, fornisce un'avvertenza cruciale durante la sua discussione con il dottor Anton Titov, MD. Sconsiglia vivamente l'autosomministrazione di rapamicina senza supervisione medica.

Il profilo di sicurezza differisce significativamente tra l'uso clinico ad alte dosi e le potenziali applicazioni a basse dosi per la longevità. Gli effetti collaterali osservati in popolazioni di pazienti malati potrebbero non tradursi direttamente in individui sani che la usano per l'invecchiamento. Tuttavia, esiste il potenziale per effetti off-target e tossicità poiché è un farmaco sintetico che può accumularsi nell'organismo. Ciò contrasta con i metaboliti naturali che l'organismo processa ed elimina rapidamente.

Protocollo di somministrazione intermittente

Una strategia chiave per migliorare la sicurezza della rapamicina è la somministrazione intermittente. La ricerca indica che assumere il farmaco una o due volte alla settimana, anziché quotidianamente, può minimizzare gli eventi avversi. Questo protocollo consente ai livelli del farmaco di tornare al basale tra le dosi, riducendo il rischio di tossicità cumulativa. Le dosi esplorate per scopi di longevità sono anche significativamente inferiori a quelle utilizzate in medicina trapiantologica.

Il dottor Brian Kennedy, MD, spiega che questo approccio sembra mantenere i potenziali benefici mitigando gli effetti collaterali. Consiglia che, se si dovesse usare la rapamicina, è essenziale iniziare con una dose molto bassa. L'obiettivo è ottenere un impatto sull'invecchiamento senza indurre complicazioni che diminuiscano la qualità della vita. Trovare l'equilibrio ottimale tra efficacia e sicurezza è un focus primario della ricerca attuale.

Sfide negli studi anti-aging

Lo sviluppo della rapamicina come trattamento anti-aging affronta importanti ostacoli normativi e commerciali. Un problema centrale è che l'invecchiamento non è classificato come malattia dalla FDA. Pertanto, le aziende farmaceutiche non possono ottenere rimborsi per un farmaco che tratta l'"invecchiamento" stesso. Devono mirare a una condizione specifica rimborsabile, il che può disallinearsi dall'obiettivo di colpire i processi di invecchiamento fondamentali.

Il dottor Brian Kennedy, MD, discute questo impedimento con il dottor Anton Titov, MD. Traccia un parallelismo con la cardiologia preventiva, dove i farmaci trattano fattori di rischio come l'ipercolesterolemia prima che si manifesti una malattia conclamata. Sostiene che l'invecchiamento è il fattore di rischio ultimo per quasi tutte le malattie croniche. Superare questa barriera normativa è cruciale per far avanzare il campo e incoraggiare gli investimenti del settore privato in terapie anti-aging genuine.

Futuro della ricerca sulla rapamicina

Il futuro della ricerca sulla rapamicina risiede in rigorosi studi clinici umani. Il dottor Brian Kennedy, MD, è un forte sostenitore della conduzione di più studi in individui anziani sani. Sottolinea la necessità di utilizzare biomarcatori dell'invecchiamento come endpoint primari in questi studi. Questi biomarcatori potrebbero fornire evidenze oggettive dell'effetto della rapamicina sul ritmo biologico dell'invecchiamento.

Il dottor Kennedy rimane molto ottimista sul targeting della via mTOR. La definisce lo "standard aureo" per rallentare l'invecchiamento nei modelli animali. Il compito critico è tradurre questo successo in sicurezza per gli umani. Incoraggia la continuazione delle indagini su diversi rapaloghi e regimi posologici per sbloccare il pieno potenziale della rapamicina nel promuovere healthspan e longevità, sempre sotto adeguata guida clinica.

Trascrizione completa

Dottor Anton Titov, MD: Rapamicina e studi correlati all'invecchiamento umano. Quando avremo dati affidabili sulla rapamicina nell'invecchiamento? E come si determinano gli effetti dell'invecchiamento della rapamicina?

Dottor Brian Kennedy, MD: La rapamicina è un farmaco fuori brevetto. Esistono molte altre varianti di rapamicina, come l'everolimus. La maggior parte delle grandi aziende farmaceutiche straniere ha qualche versione di rapamicina in uso per sopprimere la risposta immunitaria nei trapianti d'organo. È stata utilizzata per tumori e malattie renali. Si è scoperto che inibisce la via mTOR. L'inibizione di questa via estende la durata della vita in praticamente tutti i modelli animali testati. Questo è probabilmente l'intervento più solido per estendere la durata della vita.

Sono stati condotti un gran numero di studi clinici, ma la maggior parte è stata effettuata in persone molto malate, che ricevono trapianti d'organo o hanno il cancro. Non si poteva apprendere molto sull'invecchiamento. Direi che la rapamicina ha effetti collaterali. Sconsiglierei alle persone di iniziare semplicemente ad assumerla.

Ritengo importante ottenere prima più dati umani in individui sani. Ma ci sono suggerimenti da RestoBio, ad esempio, che si possono somministrare rapaloghi. Usano una versione diversa in modo sano. Non causa effetti collaterali superiori al background in una popolazione anziana. La maggior parte dei dati degli studi suggeriva che la rapamicina riduce i tassi di infezione in individui anziani relativamente sani. Questo è il modo in cui hanno scelto di esaminare l'invecchiamento.

Le persone anziane sono suscettibili alle infezioni. Quando qualcosa mira all'invecchiamento e migliora la longevità, dovrebbe renderti resistente alle infezioni respiratorie. Questo era prima del COVID. Ritengo che fosse piuttosto promettente. Lo studio di fase tre è stato un po' deragliato per motivi che possiamo approfondire.

Abbiamo bisogno di più studi con la rapamicina. Incoraggerei le persone a esaminare i biomarcatori dell'invecchiamento. Le persone stanno iniziando a farlo ora. Inoltre, penso che ci siano molti dati che suggeriscono che la rapamicina è protettiva contro le malattie neurodegenerative. Uno studio sull'Alzheimer, penso, è anche auspicabile per esaminare veramente se l'inibizione di mTOR può prevenire la progressione della malattia di Alzheimer in fase iniziale. Sospetto che possano esserci buoni risultati lì.

Sto semplicemente incoraggiando quante più persone possibile a testare la rapamicina in diversi contesti. È un'avvertenza importante che tutto ciò di cui discutiamo è puramente a scopo informativo. Non dovrebbe mai essere preso come consiglio medico, e qualcuno non dovrebbe agire in base ad esso.

Ritengo molto importante discutere sempre con un medico qualificato prima di fare qualsiasi cosa. Questo è importante.

Dottor Anton Titov, MD: Hai menzionato che lo studio sulla rapamicina è stato deragliato, lo studio di fase tre. Qual era il motivo?

Dottor Brian Kennedy, MD: Beh, apparentemente, il gruppo normativo ha suggerito di utilizzare infezioni respiratorie auto-riferite invece di infezioni respiratorie definite clinicamente, che è ciò che era stato utilizzato negli studi di fase due che avevano mostrato successo.

Le persone over 65 spesso sentono di avere qualche tipo di infezione. Si svegliano con la tosse e dicono: "Oh, ho qualche virus". Se non testi queste cose e ottieni una validazione clinica, potresti perdere il segnale tra tutto il rumore.

Non so se è ciò che è realmente accaduto. Si sono anche allontanati dall'everolimus a un diverso tipo di inibitore di mTOR, che ha cambiato un po' l'equazione, sebbene avessero dati preliminari che anche quello funzionava.

Penso che ci fossero indizi che avrebbe potuto funzionare. Ma non è emerso un segnale statisticamente rilevante da quello studio di fase tre. Questo non è un segnale per arrendersi. Gli studi di fase tre possono fallire per molte ragioni. Le infezioni respiratorie potrebbero non essere nemmeno il modo giusto di guardare la cosa.

Ciò che voglio veramente vedere sono biomarcatori dell'invecchiamento. Ma se sei un'azienda, non ottieni rimborsi per cambiare un biomarcatore dell'invecchiamento. Devi avere qualche malattia che stai trattando o qualche condizione che stai prevenendo. Questa è parte della sfida con l'interesse del settore privato nella pillola anti-aging.

Se vogliono percorrere la tradizionale via farmaceutica, hanno bisogno di rimborsi. L'invecchiamento non è una malattia secondo la FDA. Non puoi trattare qualcosa che non esiste e ottenere rimborsi per esso. Questa è stata una limitazione in questo campo per molto tempo. Ciò non si applica necessariamente tanto agli integratori o alla diagnostica.

Ma in termini di sviluppo di nuovi farmaci, è un grosso impedimento. È davvero qualcosa che dobbiamo superare perché alcuni dei trattamenti più efficaci per le malattie cardiovascolari e il diabete implicano il trattamento dei fattori di rischio. Stai trattando ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperglicemia prima che le persone abbiano molti sintomi di malattia conclamata.

Sappiamo il successo che può venire dal trattare i fattori di rischio. L'invecchiamento è il fattore di rischio più grande. Puoi chiamarlo malattia o chiamarlo fattore di rischio—non mi interessa. Ma dobbiamo sviluppare qualche metodo per mirare efficacemente all'invecchiamento perché penso che avrà un enorme impatto positivo sulla salute della popolazione.

Dottor Anton Titov, MD: La rapamicina quando testata per scopi essenzialmente di longevità—quella è una dose significativamente più piccola. E la frequenza è anche radicalmente diversa, giusto?

Dott. Brian Kennedy, MD: Sì, la maggior parte dei dati suggerisce che se lo si assume e si lascia che il farmaco ritorni ai livelli basali—quindi non assumendolo quotidianamente—si ottiene una riduzione degli effetti collaterali e degli eventi avversi. Per un uso sicuro, la maggior parte degli studi clinici utilizza una posologia intermittente, una o due volte alla settimana, a dosi relativamente basse. Alcuni pazienti con trapianto d'organo assumono dosi molto più elevate.

Penso semplicemente che dobbiamo essere cauti con questo farmaco. Potrebbe essere che dosi più elevate abbiano un impatto maggiore sull'invecchiamento. Ma se si sviluppano afte orali e altre complicanze, forse non si vorrà vivere più a lungo. Ritengo sia importante iniziare a livelli relativamente bassi con un farmaco di questo tipo.

La rapamicina può causare complicanze. Alcuni di questi prodotti naturali tendono a essere più sicuri. È vero, ma ciò non significa che siano sempre privi di rischi. È un po' fuorviante. Quando si somministrano metaboliti, l'organismo sa come gestirli. Di solito non si accumulano, come l'alfa-chetoglutarato—aumenta e diminuisce molto rapidamente.

È davvero difficile sovradosarlo. I benefici che se ne traggono derivano probabilmente dalle reazioni che si innescano a livello cellulare. Quando si assume un farmaco non facilmente metabolizzabile, sintetizzato in laboratorio chimico, si ha una maggiore probabilità di tossicità perché può accumularsi. Può avere effetti fuori bersaglio ad alte dosi. Può avere effetti imprevedibili.

C'è una ragione valida per essere più cauti con i farmaci rispetto ai prodotti naturali, sebbene sia opportuno applicare una certa prudenza in entrambi i casi. Detto ciò, sono molto ottimista riguardo al targeting della via mTOR.

Ritengo che la rapamicina sia il gold standard per rallentare l'invecchiamento. Se fossi un topo, la assumerei sicuramente. Trovare un modo per somministrarla in sicurezza nell'uomo è davvero importante.