Dosaggio ed Effetti Collaterali della Rapamicina per l'Anti-Aging e la Salute

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• Dosaggio della Rapamicina per Trapianti d'Organo
• Schema Posologico per l'Anti-Aging
• Effetti Collaterali Comuni della Rapamicina
• Rischio d'Infezione e Bilanciamento Immunitario
• Lacune nei Dati e Avvertenze Importanti
• Trascrizione Completa

Dosaggio della Rapamicina per Trapianti d'Organo

Il Dott. Matt Kaeberlein, MD, PhD, illustra l'uso clinico consolidato della rapamicina (sirolimus) nei pazienti trapiantati. Il regime tipico prevede una dose di carico iniziale di 4-10 mg al giorno, seguita da una dose di mantenimento continua di alcuni milligrammi giornalieri. Il dosaggio viene spesso personalizzato in base ai livelli ematici di picco e minimo desiderati. Il Dott. Matt Kaeberlein, MD, sottolinea che i pazienti trapiantati assumono solitamente la rapamicina quotidianamente per tutta la vita per prevenire il rigetto d'organo.

Schema Posologico per l'Anti-Aging

L'uso potenziale della rapamicina per estendere la salute implica una strategia posologica completamente diversa. Il Dott. Matt Kaeberlein, MD, PhD, afferma che la maggior parte dei ricercatori ha optato per una somministrazione orale settimanale. La tipica dose anti-aging di rapamicina si aggira tra 4 e 6 milligrammi assunti una volta alla settimana. Questo approccio si basa su segnalazioni aneddotiche e dati di studi clinici con l'everolimus, un derivato della rapamicina. In uno studio su anziani sani, una dose settimanale di 5 mg di everolimus ha migliorato la risposta immunitaria al vaccino antinfluenzale.

Effetti Collaterali Comuni della Rapamicina

Il Dott. Matt Kaeberlein, MD, PhD, evidenzia i diversi profili di effetti collaterali tra l'uso giornaliero a lungo termine e quello settimanale intermittente. Nei pazienti trapiantati in terapia giornaliera con rapamicina, gli effetti noti includono iperlipidemia, afte orali, aumento del rischio d'infezione, disturbi gastrointestinali, potenziali deficit nella guarigione delle ferite e uno stato pseudo-diabetico con insulino-resistenza. Per il dosaggio settimanale di 4-6 mg di rapamicina, i dati a breve termine (6-10 settimane) mostrano effetti collaterali significativi minimi. Il problema più comunemente segnalato è la comparsa di afte orali.

Rischio d'Infezione e Bilanciamento Immunitario

Un aspetto cruciale nell'uso della rapamicina è il suo impatto sul sistema immunitario. Il Dott. Matt Kaeberlein, MD, discute un potenziale raddoppio del rischio d'infezioni batteriche con l'uso continuativo, in linea con il meccanismo d'azione del farmaco. Sottolinea che questo rischio sembra gestibile, poiché le infezioni batteriche sono generalmente trattabili con antibiotici. Interessante notare che questo rischio potrebbe essere bilanciato da un corrispondente beneficio. La rapamicina potrebbe conferire una maggiore resistenza alle infezioni virali. Ciò è supportato dai dati degli studi sull'everolimus, che mostrano protezione contro infezioni virali successive, incluso il coronavirus.

Lacune nei Dati e Avvertenze Importanti

Il Dott. Matt Kaeberlein, MD, PhD, e il Dott. Anton Titov, MD, enfatizzano la critica carenza di dati da studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo a lungo termine sulla rapamicina per l'invecchiamento in salute. L'attuale regime posologico settimanale si basa su ipotesi fondate, non su efficacia dimostrata. Il Dott. Kaeberlein mette in guardia dall'estrapolare direttamente dagli studi sui topi alle raccomandazioni umane, citando la restrizione proteica negli anziani come esempio di pratica potenzialmente dannosa. Chiunque consideri la rapamicina deve comprendere queste significative lacune e consultare un medico competente.

Trascrizione Completa

Dott. Anton Titov, MD: Detto questo importante disclaimer, in termini generali, puoi evidenziare le differenze nella prescrizione della rapamicina per il suo scopo originale—per i trapianti d'organo—e per l'anti-aging o altre indicazioni, incluso il morbo di Alzheimer, per pazienti non trapiantati? Quali sono le differenze in frequenza, dosaggi ed effetti collaterali osservati o attesi, sempre in termini generali? È importante ribadire che non si tratta di consigli medici.

Dott. Matt Kaeberlein, MD: Certo. Nei pazienti trapiantati, c'è una certa variabilità nel regime tipico. Questa è la mia comprensione—non sono un medico trapiantologo, quindi mi baso su quanto letto e discusso con colleghi trapiantologi. La mia comprensione è che la rapamicina, chiamata sirolimus in ambito clinico, sia stata inizialmente approvata per il rigetto del trapianto renale. Probabilmente è lì che ci sono più dati.

Di solito, c'è una cosiddetta dose di carico, più alta—forse da quattro a dieci milligrammi al giorno quando i pazienti iniziano la rapamicina. Poi c'è una dose di mantenimento, tipicamente di alcuni milligrammi al giorno. È una somministrazione giornaliera, orale, di solito in compresse. Quel dosaggio si basa sui livelli ematici di picco e minimo desiderati, quindi c'è una certa personalizzazione.

Tuttavia, è tipicamente di alcuni milligrammi, forse un po' di più, a volte in paradigma quotidiano, ed è continuo. Se hai avuto un trapianto d'organo, la ragione per assumere immunosoppressori—a volte rapamicina o altri inibitori mTOR—è prevenire il rigetto dell'organo trapiantato. Assumi il farmaco ogni giorno per prevenire il rigetto, e di solito è continuo per tutta la vita.

Ora, i pazienti trapiantati a volte iniziano o sospendono diversi farmaci, inclusa la rapamicina, ma saranno sotto quel regime immunosoppressivo per il resto della vita. Questo è molto diverso dal contesto di un potenziale uso della rapamicina per il mantenimento della salute o la prevenzione delle malattie, che è il modo in cui la considero.

Penso che la maggior parte di chi studia la rapamicina in questo contesto la consideri come un mezzo per mantenere le persone sane—non per trattare una malattia. In questo contesto, la prima cosa da apprezzare è che è tutto basato su ipotesi. Sono ipotesi fondate sui dati, ma non ci sono studi clinici in doppio cieco controllati con placebo per valutare qual è il miglior paradigma posologico per la rapamicina in questo contesto.

Quindi, ciò su cui la maggior parte si è orientata è la somministrazione settimanale—ancora una volta, compresse orali, di solito da quattro a sei milligrammi una volta alla settimana. C'è qualche variazione; alcuni usano dosi più basse, altri più alte, ma questa è grosso modo la tipica posologia della rapamicina al momento.

Questo si basa realmente su dati aneddotici di diverse persone che parlano pubblicamente del loro uso della rapamicina, e da un paio di ottimi studi clinici randomizzati controllati con placebo di dimensioni relativamente ampie con un farmaco chiamato everolimus, o RAD 001, che è un derivato della rapamicina. È un rapalogo—solo una leggera modifica chimica della rapamicina che cambia un po' la biodisponibilità.

In quegli studi, in questo range posologico—come cinque milligrammi una volta alla settimana in anziani sani—gli effetti collaterali erano essenzialmente non diversi dal placebo nel gruppo everolimus, con un paio di eccezioni minori. E sembrava avere efficacia per la funzione immunitaria negli anziani, specificamente la risposta al vaccino antinfluenzale, il che è interessante, e l'infezione successiva con diversi virus, incluso il coronavirus.

Considerando il mondo in cui viviamo oggi, anche questo è interessante. Ma penso che il messaggio qui sia che sembrava che il derivato della rapamicina stesse almeno parzialmente ripristinando la funzione immunitaria in anziani sani, permettendo loro di sviluppare una migliore risposta vaccinale al vaccino antinfluenzale e potenzialmente proteggendoli da altre infezioni virali nell'anno successivo.

Quindi questi sono i dati che penso abbiano realmente guidato lo sviluppo di un paradigma posologico settimanale con la rapamicina in quel range da quattro a sei milligrammi.

Quali sono gli effetti collaterali? Nei pazienti trapiantati, non potrei—ci vorrebbe molto tempo per leggere l'intera lista degli effetti collaterali in etichetta. Per molti di questi, non è chiaro se siano veri effetti collaterali nei pazienti trapiantati.

Questo riguarda come i produttori sono obbligati a elencare gli effetti collaterali sulle etichette FDA. Ma alcuni di quelli che sembrano chiaramente causati dalla rapamicina in quel contesto sono iperlipidemia, aumento delle afte orali, un rischio d'infezione leggermente aumentato—ciò che ci si aspetta per pazienti trapiantati sotto immunosoppressori—effetti gastrointestinali, potenziali deficit nella guarigione delle ferite.

E poi l'altro che penso preoccupi le persone nel contesto di un uso potenziale come preventivo è un aumento del rischio di uno stato pseudo-diabetico nei pazienti trapiantati, dove c'è una diminuzione dell'omeostasi glucidica e insulino-resistenza osservata in persone che assumono rapamicina giornalmente per lungo tempo.

Ce ne sono alcuni altri, ma penso che questi siano quelli di cui ci si preoccuperebbe di più, specialmente l'aumentato rischio d'infezione per un uso promuovente la salute, e il potenziale per difetti metabolici nell'omeostasi glucidica.

Quindi cosa è stato effettivamente osservato? Ancora, è importante apprezzare che non c'è molto in termini di dati in doppio cieco controllati con placebo, specialmente a lungo termine. A breve termine—sei-dieci settimane nell'uomo—con dosaggio settimanale di rapamicina, non c'è quasi nulla in termini di effetti collaterali significativi.

Forse con l'eccezione che alcune persone sperimentano afte orali—proprio come afte in bocca. Non pericolose per la vita, ma forse non particolarmente piacevoli. Oltre a ciò, non c'è realmente evidenza di effetti collaterali significativi.

Ciò che è un po'—e qui c'è solo un'assenza di dati, e speriamo di contribuire a colmarla nel progetto che ho menzionato—è quando si esce da quella finestra di sei-dieci settimane, qual è il reale rischio di effetti collaterali? Ancora, questo è solo aneddotico.

Nella mia esperienza parlando con le persone, l'unica cosa che sembra probabilmente reale è che c'è forse un raddoppio del rischio d'infezione batterica. Di nuovo, ha senso con ciò che sappiamo sull'effetto della rapamicina sul sistema immunitario.

Non molti dati a supporto, ma la mia intuizione è che sia probabilmente un effetto collaterale reale. Non è un enorme aumento del rischio, e ovviamente, trattare un'infezione batterica è abbastanza facile con antibiotici. Quindi, finché si è consapevoli del rischio, è gestibile.

La cosa interessante—e questo viene soprattutto da conversazioni con Alan Green—è che lui crede fermamente che ci sia un beneficio corrispondente. Questo ha a che fare con l'effetto della rapamicina sul sistema immunitario innato versus quello adattativo.

Allo stesso tempo in cui si ottiene un leggero aumento del rischio d'infezione batterica, si ottiene effettivamente un aumento piuttosto potente della resistenza alle infezioni virali, che si adatta bene allo studio che ho menzionato con l'everolimus. Quindi questo è altamente speculativo, direi, ma qualcosa che molti di noi sono interessati a comprendere meglio.

E ancora, nel mezzo di una pandemia virale globale, si capisce facilmente perché sarebbe interessante e importante sapere—se qualcosa come la rapamicina potrebbe effettivamente avere un effetto benefico, specialmente nel contesto del sistema immunitario che invecchia, sulla resistenza virale. Quindi sono un po' interessato a vedere come questi dati si evolveranno nei prossimi anni.

Dr. Anton Titov, MD: Bene, grazie per questa panoramica. È molto importante approfondire le sfumature degli effetti collaterali. Un lieve aumento delle infezioni batteriche è importante da notare perché sono gli anziani a dover essere vaccinati contro lo pneumococco. Esistono vaccini specifici raccomandati per gli anziani, ma allo stesso tempo, essi non sviluppano una risposta significativa contro i patogeni batterici.

Quindi, se si verifica un aumento doppio, ad esempio, della meningite, ciò può potenzialmente essere fatale. Questa è la fonte di preoccupazione. D'altro canto, se è bilanciato da una diminuzione dei rischi per altre malattie, anche questo è importante. È una discussione significativa a livello mondiale che le persone fanno sull'aspirina, che fanno persino sull'alcol.

Ci sono alcuni rischi che diminuiscono e alcuni che aumentano, e dove trovare quell'equilibrio in termini di entità e frequenza. Immagino che questo si applichi sia ai farmaci che alle diete.

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Ricorda, come abbiamo discusso, anche le diete hanno effetti biologici. Quindi, ripeto, penso sia difficile conoscere il rapporto rischio-beneficio assoluto in ognuno di questi casi perché ci sarà sempre una certa carenza di dati. Con qualcosa come l'aspirina, certamente sappiamo molto di più sui potenziali rischi, quindi puoi valutare quell'equazione forse un po' più precisamente.

Con la rapamicina, penso che semplicemente non abbiamo ancora i dati. E con cose come la restrizione proteica, le persone non ci pensano nemmeno. Le persone non pensano nemmeno che probabilmente ci sia un rischio associato alla restrizione proteica, specialmente negli anziani.

Penso che sia un esempio davvero interessante perché ci sono persone nel mio campo che studiano la restrizione proteica nei topi e che fanno raccomandazioni alle persone affinché pratichino la restrizione proteica. Questo potrebbe essere buono in un giovane, ma è abbastanza chiaro, almeno dalla mia visione della letteratura geriatrica, che la restrizione proteica negli anziani probabilmente non sia una grande idea.

Ma ci sono persone che estrapolano immediatamente dagli studi sui topi agli esseri umani e iniziano a fare raccomandazioni agli esseri umani senza nemmeno fermarsi a considerare che possano esserci conseguenze impreviste per qualcosa come la restrizione proteica.

Dr. Anton Titov, MD: Beh, questo è certamente vero. Ed è importante perché è una funzione del sistema immunitario e delle persone anziane—il sistema immunitario che invecchia. E questo è chiaro: una volta che si restringe l'apporto proteico, ciò potrebbe avere effetti dannosi, come hai menzionato.