Comprendere la via di segnalazione mTOR nell'invecchiamento, autismo e patologie

Vai alla sezione

• Fondamenti di biologia mTOR
• Ruolo di mTOR nello sviluppo
• Iperattivazione di mTOR nelle patologie
• Potenziale terapeutico della rapamicina
• Effetti collaterali della rapamicina
• Applicazioni future della rapamicina
• Trascrizione completa

Fondamenti di biologia mTOR

Il Dottor Matt Kaeberlein, MD, PhD, descrive mTOR come un hub centrale evolutivamente conservato. Rileva le condizioni ambientali, in particolare i livelli nutrizionali, e regola di conseguenza la crescita cellulare. Alti livelli nutrizionali segnalano a mTOR di promuovere crescita e riproduzione. Questo ruolo fondamentale implica che mTOR è coinvolto in quasi tutti i processi biologici. Il Dottor Matt Kaeberlein, MD, spiega che alterare mTOR può modificare significativamente questi processi.

Ruolo di mTOR nello sviluppo

mTOR è assolutamente essenziale per lo sviluppo normale. Il Dottor Matt Kaeberlein, MD, PhD, osserva che i topi senza mTOR funzionale non sopravvivono fino all'età adulta. Quasi ogni processo di sviluppo richiede l'attivazione di mTOR per una crescita appropriata. Tuttavia, mantenere questa attivazione dopo lo sviluppo è spesso subottimale per la salute a lungo termine e la longevità. Ciò crea un compromesso biologico tra crescita e invecchiamento.

Iperattivazione di mTOR nelle patologie

L'iperattivazione di mTOR in età adulta è un fattore chiave di molte condizioni patologiche. Il Dottor Matt Kaeberlein, MD, PhD, afferma che la maggior parte delle malattie legate all'età coinvolge un'eccessiva attività di mTOR. Ciò include disturbi che iniziano durante lo sviluppo, come alcune forme di autismo, tumori pediatrici e malattie autoimmuni. La manifestazione patologica specifica dipende da quale tessuto subisce l'iperattivazione di mTOR. Ciò spiega la vasta gamma di condizioni collegate a questa singola via di segnalazione.

Potenziale terapeutico della rapamicina

La rapamicina, un inibitore di mTOR, mostra un notevole potenziale terapeutico. Il Dottor Matt Kaeberlein, MD, PhD, spiega che inibire mTOR dopo lo sviluppo può rallentare l'invecchiamento e persino invertire alcuni declini funzionali. Può aumentare la durata della vita negli organismi modello. La capacità del farmaco di contrastare l'iperattivazione di mTOR lo rende benefico per vari disturbi. Il Dottor Kaeberlein tiene a precisare che la rapamicina non è un farmaco miracoloso, ma i suoi effetti sono basati su solide basi biologiche.

Effetti collaterali della rapamicina

Come qualsiasi farmaco potente, la rapamicina comporta un rischio di effetti collaterali. Il Dottor Matt Kaeberlein, MD, PhD, sottolinea che inibire mTOR in modo inappropriato può essere dannoso. Questi effetti collaterali sono particolarmente pronunciati a dosi più elevate, simili ai rischi associati alla restrizione calorica. Comprendere l'equilibrio tra beneficio e rischio è cruciale per la sua applicazione clinica. Il Dottor Anton Titov, MD, e il Dottor Kaeberlein discutono l'importanza di questo approccio cauto.

Applicazioni future della rapamicina

Il futuro della rapamicina si estende ben oltre la sua approvazione originale della FDA per prevenire il rigetto del trapianto d'organo. Il Dottor Matt Kaeberlein, MD, PhD, è particolarmente entusiasta del suo potenziale per i disturbi legati all'età. Evidenzia anche gli usi off-label emergenti, incluso in psichiatria. Alcuni psichiatri riportano effetti notevoli quando combinano la rapamicina con altri farmaci psichiatrici. Il Dottor Kaeberlein prevede una significativa espansione delle indicazioni cliniche della rapamicina nei prossimi anni.

Trascrizione completa

Dottor Anton Titov, MD: Se approfondiamo la biochimica a livello molecolare, lei ha condotto molte ricerche, in particolare sulla modulazione della via mTOR nell'invecchiamento e nella salute. Ha scritto ampiamente sulle connessioni della via mTOR con autismo, epilessia e malattia del rene policistico.

Può riassumere brevemente questo argomento molto esteso di mTOR nella salute, nell'invecchiamento e nelle patologie umane, in relazione all'invecchiamento normale, ma anche all'autismo, all'epilessia e alla malattia del rene policistico? Come ha menzionato nei suoi scritti—

Dottor Matt Kaeberlein, MD: Certo. Sarà una generalizzazione perché per rendere davvero giustizia a questo argomento, bisognerebbe fare un'analisi approfondita che richiederebbe ore.

Un modo per apprezzare mTOR è che è un hub centrale molto evolutivamente conservato per rilevare l'ambiente e quindi regolare la crescita cellulare, tissutale, organica o animale in base alle condizioni ambientali. Quando i livelli nutrizionali nell'ambiente sono alti, da una prospettiva evolutiva, questo è un segnale per crescere e riprodursi. Ha senso crescere e riprodursi solo quando c'è cibo disponibile, e mTOR è probabilmente il attore più importante in questo processo decisionale.

Poiché mTOR è così fondamentale per la crescita e la divisione cellulare, svolge un ruolo in quasi tutti i processi biologici che si possano immaginare. Se si altera mTOR, si può alterare quel processo. Per lo sviluppo, mTOR è essenziale. Se si crea un topo che non ha mTOR, si ottiene un topo morto. Non può crescere e diventare adulto. Quasi ogni processo di sviluppo coinvolge l'attivazione di mTOR.

Ciò che spesso accade è che dopo lo sviluppo, l'attivazione di mTOR viene mantenuta a un livello subottimale per la salute e la longevità. Nel contesto dell'invecchiamento, è stato osservato che se si inibisce mTOR con la rapamicina dopo lo sviluppo, si rallenta l'invecchiamento, in alcuni casi si invertono i declini funzionali con l'invecchiamento e si aumenta la durata della vita.

Per definizione, ciò indica che l'attivazione di mTOR in età adulta è subottimale per la longevità. Potrebbe essere ottimale per la riproduzione, ma ha un costo in termini di longevità. La conseguenza dell'iperattivazione di mTOR durante l'età adulta è l'insorgenza di molte diverse condizioni patologiche.

Infatti, la maggior parte delle condizioni patologiche associate all'invecchiamento ha un ruolo per l'iperattivazione di mTOR in quei processi. Ciò spiega perché un farmaco come la rapamicina, che inibisce mTOR, ritarda o inverte quelle conseguenze patologiche dell'invecchiamento.

Ciò a cui alludeva è un'altra conseguenza davvero interessante del ruolo che mTOR svolge come promotore fondamentale della crescita. Esiste una varietà di disturbi, che almeno possono iniziare durante lo sviluppo, causati da un'eccessiva attivazione di mTOR oltre il livello necessario per la crescita e lo sviluppo. Ciò porta, o almeno contribuisce, a cose come l'autismo, alcuni tumori pediatrici o alcuni disturbi autoimmuni lifelong.

Questi possono essere direttamente ricondotti all'iperattivazione di mTOR. È qui che si ottiene questa raccolta di disturbi che, in superficie, non sono ovviamente connessi. Non è ovvio perché l'invecchiamento dovrebbe essere influenzato dalla stessa via biologica nella stessa direzione dell'autismo.

Ma quando si riflette di più sul ruolo fondamentale che mTOR svolge nello sviluppo di praticamente ogni tessuto e organo del corpo, inizia a diventare più facile da comprendere. Se si ottiene un'iperattivazione di mTOR in un tessuto specifico, ciò porterà a uno stato patologico specifico, che appare diverso dall'iperattivazione di mTOR in un tessuto diverso o a un livello diverso.

Ciò contribuisce a questa diversità di condizioni patologiche in cui l'iperattivazione di mTOR sembra svolgere un ruolo e la rapamicina sembra avere effetti benefici. Sono attento a non avvicinarmi nemmeno lontanamente a dire che la rapamicina sia un farmaco miracoloso. In un certo senso, il fatto che sembri influenzare tutte queste diverse malattie la fa sembrare un farmaco miracoloso. Non lo è. La biologia ha molto senso quando la si comprende.

È importante apprezzare che, proprio come con la restrizione calorica, abbiamo parlato del rischio di effetti collaterali. Ci sono rischi di effetti collaterali dall'inibire mTOR in modo inappropriato. Sappiamo che la rapamicina ha effetti collaterali, specialmente a dosi più elevate.

Non è un farmaco perfetto, ma penso che abbia molto potenziale per essere utile per una varietà di disturbi interessanti e non ovviamente connessi nelle persone. Sono più entusiasta del potenziale utilità della rapamicina per i disturbi legati all'età, ma penso che abbia potenziale anche per una varietà di altri tipi di disturbi.

Solo per darle un esempio, conosco un paio di psichiatri che stanno ottenendo effetti notevoli dalla rapamicina per disturbi psichiatrici in combinazione con altri farmaci comunemente usati per disturbi psichiatrici. Penso che nei prossimi anni vedremo emergere l'uso della rapamicina per disturbi o indicazioni non connesse a ciò per cui la rapamicina è stata originariamente approvata dalla FDA, che è prevenire il rigetto del trapianto d'organo. È un farmaco davvero interessante e un'area della biologia super complicata e affascinante.