Scegliere la Terapia Giusta al Momento Giusto per i Bambini con Malattia Infiammatoria Intestinale

Indice

• Introduzione: La Sfida Terapeutica nella MII Pediatrica
• Il Momento Giusto: Terapia Efficace Precoce
• Trattare una Malattia Progressiva
• Il Problema della Terapia Step-Up
• Vantaggi della Terapia Precoce nel Morbo di Crohn
• Vantaggi della Terapia Precoce nella Colite Ulcerosa
• Definire il Concetto di "Precoce"
• Il Paziente Giusto: Predire il Decorso della Malattia
• Fattori Clinici che Influenzano la Prognosi
• Marcatori Proteici Disponibili in Clinica
• Biomarcatori Predittivi Futuri
• Il Farmaco Giusto: Scelta e Sequenza Terapeutica
• Scelta della Terapia di Prima Linea
• L'Ordine dei Trattamenti è Importante?
• Approcci di Terapia di Combinazione
• Conclusioni e Raccomandazioni
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: La Sfida Terapeutica nella MII Pediatrica

Nonostante la disponibilità di più opzioni terapeutiche che in passato, la malattia infiammatoria intestinale (MII) presenta ancora un significativo limite di efficacia. Negli studi clinici, la risposta alla terapia generalmente non supera il 30% dei pazienti. Molti pazienti trovano la terapia adeguata solo dopo aver fallito più farmaci, il che può essere invalidante, psicologicamente stressante e causare danni permanenti alla parete intestinale.

La soluzione a questo problema risiede nella medicina di precisione—selezionare il paziente giusto, la terapia giusta, il momento giusto, la dose giusta e la strategia di monitoraggio giusta. Questo articolo si concentra sul processo critico di abbinare il paziente giusto con la terapia giusta al momento giusto, con particolare attenzione alla MII pediatrica dove i dati specifici sono spesso carenti rispetto agli studi sugli adulti.

Il Momento Giusto: Terapia Efficace Precoce

Il tempismo dell'inizio del trattamento gioca un ruolo cruciale nella gestione efficace della MII. L'approccio è cambiato dalla tradizionale terapia "step-up" (iniziando con farmaci meno efficaci) alla terapia "efficace precoce" (utilizzando trattamenti più potenti fin dall'inizio per i pazienti appropriati).

Trattare una Malattia Progressiva

La MII, che include il morbo di Crohn e la colite ulcerosa, è una malattia cronica progressiva che causa danni irreversibili alla parete intestinale. I trattamenti attuali si concentrano sulla riduzione dell'infiammazione ma non possono invertire i danni esistenti alla parete intestinale. Questa progressione naturale spesso porta a complicanze che richiedono intervento chirurgico.

Nel morbo di Crohn, la fibrosi (formazione di tessuto cicatriziale) è una complicanza nota che porta a stenosi (restringimenti) che colpiscono un terzo dei pazienti ad un certo punto. Il morbo di Crohn a esordio pediatrico tipicamente ha un fenotipo più severo rispetto alla malattia dell'adulto, suggerendo che i bambini possano trarre ancora più beneficio da una terapia aggressiva precoce per prevenire danni da infiammazione cronica data la loro più lunga durata di malattia.

La colite ulcerosa è stata riconosciuta come progressiva solo recentemente. Oltre la metà dei pazienti con CU sperimenterà estensione della malattia, e una piccola proporzione sviluppa stenosi fibrotiche del colon. La durata, la severità e l'attività della malattia sono tutte associate ad un aumentato rischio di cancro colorettale.

Il Problema della Terapia Step-Up

Storicamente, la MII era trattata con terapia "step-up", richiedendo il fallimento di farmaci meno efficaci come mesalazina e tiopurine prima di iniziare i biologici, anche per pazienti con malattia da moderata a severa. Le evidenze mostrano ora che questo approccio fa perdere ai pazienti un'importante "finestra di opportunità" per alterare permanentemente il decorso della malattia controllando rapidamente l'infiammazione.

Nonostante questa comprensione, la terapia step-up rimane comune. Uno studio su un ampio database americano di richieste di rimborso (28.119 pazienti CU e 16.260 pazienti MC) dal 2008 al 2016 ha trovato che meno dell'1% dei pazienti CU e meno del 5% dei pazienti MC ricevevano biologici di prima linea. Invece, il 61% dei pazienti CU iniziava con monoterapia con acido 5-amminosalicilico, e il 42% dei pazienti MC iniziava con monoterapia corticosteroidea.

Le compagnie assicurative spesso impongono la step therapy contro il parere dei medici. Un sondaggio del 2016 della Crohn's and Colitis Foundation ha trovato che il 40% dei pazienti era stato costretto dalla propria assicurazione a seguire la step therapy contro la raccomandazione del medico.

Vantaggi della Terapia Precoce nel Morbo di Crohn

Molti studi dimostrano chiari vantaggi della terapia efficace precoce per il morbo di Crohn:

• Studio PRECiSE 2: Pazienti trattati entro un anno dalla diagnosi avevano tasso di risposta del 90% versus 57% per quelli diagnosticati 5+ anni prima
• Studio CHARM: Pazienti con durata di malattia inferiore a 2 anni avevano tasso di remissione del 43% versus 30% (2-5 anni) e 28% (>5 anni)
• Studio CALM: Pazienti con diagnosi precoce che raggiungevano remissione profonda avevano diminuzione dell'81% negli esiti avversi a 3 anni
• Consorzio VICTORY: Pazienti MC con durata di malattia ≤2 anni avevano migliorata risposta a vedolizumab
• Studio LOVE-CD: Pazienti MC precoci (<2 anni) mostravano remissione endoscopica significativamente migliore (45% vs 15%) e remissione clinica steroid-free combinata con remissione endoscopica (47% vs 16%) con vedolizumab

Studi prospettici randomizzati controllati supportano anche la terapia precoce. Uno studio ha randomizzato pazienti con nuova diagnosi di MC a terapia di combinazione precoce (infliximab + tiopurina) o tiopurina da sola. La terapia precoce con infliximab portava al 62% di raggiungimento di remissione clinica a 1 anno versus 42% con tiopurina da sola.

Lo studio cluster RCT REACT-1 (n=1.982) ha mostrato che la terapia step-up accelerata riduceva le complicanze gravi e la necessità di ricovero o intervento chirurgico.

Dati specifici pediatrici supportano fortemente la terapia biologica precoce:

• Cohorte RISK (n=1.813): Il trattamento precoce anti-TNF era superiore al trattamento precoce con immunomodulatore per raggiungere remissione a 1 anno (85,3% vs 60,3%; Rischio Relativo: 1,41)
• Studio sudcoreano (n=31): I tassi di recidiva miglioravano con infliximab iniziato subito dopo diagnosi versus dopo fallimento di terapia convenzionale (miglioramento del 21% nei tassi liberi da recidiva a 3 anni)
• Studio multicentrico europeo (n=100): Infliximab di prima linea migliorava remissione endoscopica a breve termine a 10 settimane (59% vs 17%), remissione a lungo termine senza escalation a 52 settimane (41% vs 15%), e outcomes di crescita

Vantaggi della Terapia Precoce nella Colite Ulcerosa

In contrasto con il morbo di Crohn, i dati non supportano in modo convincente la terapia efficace precoce per la colite ulcerosa:

• Studio Murthy et al (n=213): Una durata di malattia più lunga era associata a più alta remissione steroid-free a 1 anno (OR aggiustato=2,1 per aumento di 10 anni) e minore rischio di colectomia (HR aggiustato=0,49 per aumento di 10 anni)
• Studio Mandel et al (n=42): Nessun beneficio dall'esposizione precoce anti-TNF (entro 3 anni dalla diagnosi)
• Consorzio VICTORY: Nessun miglioramento nella risposta a vedolizumab in pazienti CU con durate di malattia più brevi
• Studio LOVE-UC: Nessuna differenza nei tassi di remissione a week 26 tra pazienti CU precoci (<4 anni) e tardivi (>4 anni) (49% vs 43%)

I dati pediatrici su questo argomento sono quasi inesistenti. Uno studio su 121 bambini con CU ha confrontato gli outcomes con inizio precoce versus tardivo di azatioprina e non ha trovato differenze nei tassi di chirurgia, ospedalizzazione, escalation terapeutica, estensione di malattia, o episodi di colite acuta grave.

La letteratura disponibile è retrospettiva e principalmente su adulti, ma mostra costantemente nessun chiaro beneficio per la terapia precoce nella CU. Uno studio prospettico europeo attivo (SPRINT) mira ad esaminare i benefici della terapia precoce nella CU adulta, ma studi pediatrici rimangono necessari.

Definire il Concetto di "Precoce"

Rimane disaccordo su cosa costituisca MII "precoce". Alcuni esperti suggeriscono 2 anni dalla diagnosi, ma questo differisce da altre malattie come l'artrite reumatoide dove intervalli molto più brevi (3 mesi) sono descritti. I lunghi ritardi nella diagnosi di MII complicano ulteriormente questa definizione, poiché 2 anni dopo diagnosi possono tradursi in 5 anni dopo esordio di malattia.

Il Paziente Giusto: Predire il Decorso della Malattia

Per abbinare immediatamente la terapia giusta al paziente giusto, definire la prognosi del paziente è critico. La pratica attuale combina fattori clinici con marcatori di laboratorio tradizionali, con crescente ricerca che espande questi strumenti prognostici.

Fattori Clinici che Influenzano la Prognosi

In pediatria, l'età più giovane alla diagnosi è associata con aumentato rischio di recidive e ricorrenze sia in CU che MC. Anche la localizzazione/estensione della malattia influisce sugli outcomes:

• Morbo di Crohn: I fenotipi di malattia perianale, ileocolonica e del tratto superiore si associano a decorsi più severi
• Colite ulcerosa: La colite estesa comporta maggior rischio di colectomia
• Malattia progressiva (complicanze in MC, estensione in CU) predice outcomes negativi

Manifestazioni extraintestinali (MEI) e malattie infiammatorie immuno-mediate concomitanti (IMID) indicano anche prognosi peggiore. Una revisione sistematica di 93 studi ha trovato che pazienti con MII e un'altra IMID avevano maggior rischio per colite estesa/pancolite (RR 1,38) e chirurgia correlata a MII (RR 1,17). Un altro studio ha trovato che IMID preesistente era un fattore prognostico sfavorevole (OR 3,71 per rischio chirurgico).

Marcatori Proteici Disponibili in Clinica

Due classici marcatori di MII sono proteina C-reattiva (PCR) e calprotectina fecale (CF). Sebbene principalmente marcatori di attività di malattia, si relazionano anche alla prognosi:

• Elevazioni di PCR si associano con aumentata necessità di chirurgia sia in MC che CU, anche durante remissione clinica in MC
• Calprotectina fecale migliora i limiti della PCR nel rilevare infiammazione intestinale
• Misurazioni seriali di CF possono predire progressione/recidiva di malattia

Risposte sierologiche a patogeni enterici e autoantigeni mostrano anche valore predittivo:

• Anticorpo anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA)
• Anticorpo anti-flagellina (CBir1)
• Autoanticorpi anti-fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (GMCSF)
• Anticorpo antineutrofilo perinucleare (pANCA)

In un ampio studio prospettico pediatrico su MC, la positività per più antigeni antimicrobici si associava con più rapida progressione a malattia complicata. Alta espressione di autoanticorpi GMCSF si associa con MC complicata, e questi anticorpi possono aumentare prima della diagnosi di malattia.

Biomarcatori Predittivi Futuri

Numerosi marcatori predittivi sono in sviluppo in vari campi 'omici:

• Cohorte RISK (MC pediatrica): Identificata una firma trascrittomica del tessuto della matrice extracellulare predittiva di stenosi entro 3 anni
• Cohorte PROTECT (RCU pediatrica): Identificate due firme geniche predittive per gravità e risposta terapeutica
• Test ematico validato: Profilazione dell'espressione genica delle cellule T CD8+ categorizza i pazienti in gruppi a basso e alto rischio (nota: l'uso di steroidi può influenzare i risultati)

Studi genomici hanno identificato quattro loci associati alla prognosi, distinti dai loci di suscettibilità. Sono stati esaminati punteggi di rischio poligenico e polimorfismi NOD2, sebbene nessuno associato a comportamento stenosante o fistolizzante nella MC pediatrica nella coorte RISK.

Firme del microbioma, metabolomiche e glicomiche sono in sviluppo per informare la prognosi. Metodi basati su reti possono integrare dati multi-omici per identificare sottotipi di malattia personalizzati e terapie ideali.

Il Farmaco Giusto: Sequenziamento e Scelte Terapeutiche

Prendere decisioni basate sui dati riguardo alla terapia di prima linea è storicamente difficile per la mancanza di studi comparativi testa a testa, sebbene ciò stia cambiando.

Scelta della Terapia di Prima Linea

Studi recenti testa a testa forniscono dati comparativi preziosi:

• Studio VARSITY (n=769 pazienti con RCU): Vedolizumab ha mostrato outcomes superiori a un anno rispetto ad adalimumab (remissione clinica: 39% vs 23%; miglioramento endoscopico: 40% vs 28%)
• Studio SEAVUE (n=386 pazienti con MC): Nessuna differenza significativa tra ustekinumab e adalimumab, sebbene tendenza verso miglior risposta endoscopica con ustekinumab
• Altri studi recenti: Nessuna differenza significativa tra etrolizumab e infliximab, o tra adalimumab e comparatori
• Guselkumab vs ustekinumab: Bloccante IL-23 confrontato con bloccante IL-12/23 non ha mostrato differenze significative, possibilmente per problemi di potenza statistica

L'Ordine del Trattamento è Importante?

Con l'ingresso di nuove terapie nelle opzioni per la MICI, comprendere l'impatto della sequenza terapeutica diventa sempre più importante. La risposta alla terapia di prima linea rimane relativamente bassa—circa un terzo dei pazienti rimane in terapia con il primo biologico durante il follow-up, mentre due terzi passano a un'altra terapia.

La maggior parte dei dati sulle terapie più recenti ne esamina l'effetto dopo fallimento anti-TNF. Le terapie di seconda linea e oltre mostrano comunemente efficacia ridotta, sottolineando l'importanza della scelta della terapia di prima linea.

Studi che esaminano vedolizumab e ustekinumab dopo fallimento anti-TNF mostrano risultati contrastanti:

• Due studi supportano la superiorità di ustekinumab rispetto a vedolizumab dopo fallimento anti-TNF
• Uno studio riporta nessuna differenza significativa quando usati in terza linea dopo anti-TNF e poi vedolizumab o ustekinumab

Farmaci anti-IL23 (risankizumab, mirikizumab, guselkumab) potrebbero non avere efficacia diminuita dopo precedente fallimento biologico. I non-responder anti-TNF mostrano upregolazione di IL23p19, IL23R e IL17A, suggerendo una spiegazione biologica per queste osservazioni.

Bambini con MC precoce mostrano livelli significativamente più alti di mRNA di IL12p40 e IL12Rb2 e produzione di INF-g da parte delle cellule T rispetto alla MC tardiva, suggerendo che IL-12 possa essere una via importante nella malattia precoce e nella malattia refrattaria anti-TNF.

Inibitori JAK (tofacitinib, upadacitinib) mantengono efficacia dopo fallimento biologico, possibilmente per meccanismi di clearance diversi dalle terapie biologiche. Tuttavia, altre piccole molecole (modulatori del recettore S1P) non performano altrettanto bene dopo multipli fallimenti biologici.

Approcci di Terapia di Combinazione

L'uso razionale precoce di terapie di combinazione può migliorare tassi di risposta e remissione colpendo vie biologiche complementari. Lo studio SONIC ha famosamente descritto la superiorità della combinazione tiopurina + anti-TNF, sebbene sia caduta in disgrazia poiché la monoterapia ottimizzata permette di evitare effetti avversi delle tiopurine.

Esistono dati osservazionali su altri approcci di combinazione sia in adulti che in pediatria. Lo studio VEGA (n=214) ha confrontato combinazione golimumab + guselkumab con monoterapia per RCU da moderata a severa. Il miglioramento endoscopico era più probabile con terapia di combinazione, senza maggiori eventi avversi. Lo studio EXPLORER ha esaminato combinazione vedolizumab + adalimumab + metotressato.

Conclusioni e Raccomandazioni

L'evidenza supporta fortemente terapia efficace precoce per la malattia di Crohn pediatrica, con multipli studi che mostrano outcomes significativamente migliorati inclusi più alti tassi di remissione (85,3% vs 60,3% con terapia convenzionale), migliore crescita e ridotte complicanze. I benefici appaiono meno chiari per la colite ulcerosa, dove i dati non supportano in modo convincente trattamento aggressivo precoce.

Predire quali pazienti necessitano terapia aggressiva precoce coinvolge valutare fattori clinici (età alla diagnosi, localizzazione malattia, manifestazioni extraintestinali) e biomarcatori disponibili (PCR, calprotectina fecale, marcatori sierologici). Tecnologie omiche emergenti promettono capacità di prognosi migliorate.

La sequenza del trattamento è importante, con la scelta della terapia di prima linea particolarmente cruciale poiché le terapie successive spesso mostrano efficacia ridotta. Studi testa a testa forniscono sempre più dati per informare queste decisioni, sebbene sia necessaria più ricerca specifica pediatrica.

Per le famiglie che affrontano decisioni terapeutiche per MICI pediatrica, questa ricerca enfatizza:

1. Valutazione precoce della gravità e prognosi di malattia è critica
2. Malattia di Crohn spesso beneficia di terapia biologica più precoce
3. Barriere assicurative alla terapia appropriata rimangono una sfida significativa
4. Decisioni di sequenza terapeutica dovrebbero considerare outcomes a lungo termine
5. Monitoraggio continuo e aggiustamento della terapia è essenziale

Informazioni sulla Fonte

Articolo Originale: "Scegliere la Terapia Giusta al Momento Giusto per la Malattia Infiammatoria Intestinale Pediatrica: La Sequenza è Importante" di Elizabeth A. Spencer, MD, MSc

Pubblicazione: Gastroenterology Clinics of North America, Volume 52, 2023, Pagine 517-534

Nota: Questo articolo patient-friendly è basato su ricerca peer-reviewed e mantiene il contenuto completo e i dati della pubblicazione scientifica originale rendendolo accessibile a pazienti e famiglie affette da malattia infiammatoria intestinale.