Questo studio genetico fondamentale ha analizzato oltre 113.000 donne per identificare quali geni aumentano effettivamente il rischio di carcinoma mammario. I ricercatori hanno riscontrato prove definitive che le varianti tronche in nove geni (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D e TP53) aumentano significativamente il rischio di carcinoma mammario, con odds ratio compresi tra 1,80 e 10,57. Lo studio fornisce stime di rischio precise per diversi sottotipi di carcinoma mammario e rivela che i rischi diminuiscono con l'età per diversi geni chiave. Questi risultati aiutano a determinare quali geni dovrebbero essere inclusi nei pannelli di test genetici clinici e forniscono dati cruciali per la consulenza genetica.
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Guida completa ai geni di rischio del tumore al seno: cosa ci hanno insegnato 113.000 donne
Indice
- Contesto: perché questa ricerca è importante
- Metodi di studio: come è stata condotta questa ricerca su larga scala
- Risultati principali: dati dettagliati con tutti i numeri
- Implicazioni cliniche: cosa significa per le pazienti
- Limitazioni: cosa lo studio non ha potuto dimostrare
- Raccomandazioni: consigli pratici per le pazienti
- Informazioni sulla fonte
Contesto: perché questa ricerca è importante
Il test genetico per la suscettibilità al cancro è diventato parte standard dell'assistenza medica, specialmente per pazienti con forte familiarità oncologica. Fino a poco tempo fa, i test si concentravano su un numero limitato di geni noti per comportare alti rischi tumorali. Tuttavia, con i progressi della tecnologia di sequenziamento del DNA, testare pannelli più ampi di geni è diventato più accessibile ed economico.
Il problema è che per molti geni inclusi in questi pannelli di test commerciali, le evidenze che li colleghino al rischio di carcinoma mammario sono deboli. Spesso mancano stime accurate del rischio e informazioni affidabili su come questi rischi possano differire per vari sottotipi di tumore al seno. Ciò crea difficoltà sia per i medici che per le pazienti nell'interpretare i risultati dei test genetici e nel prendere decisioni riguardo prevenzione e screening.
Questo studio mirava a risolvere questo problema conducendo l'analisi più completa fino ad oggi di 34 potenziali geni di suscettibilità al carcinoma mammario. Analizzando i dati genetici di oltre 113.000 donne, i ricercatori hanno cercato di determinare quali geni aumentano effettivamente il rischio di tumore al seno e in quale misura, fornendo chiarezza tanto necessaria per pazienti e operatori sanitari.
Metodi di studio: come è stata condotta questa ricerca su larga scala
I ricercatori hanno analizzato dati provenienti da 44 diversi studi partecipanti al Breast Cancer Association Consortium (BCAC). Lo studio includeva informazioni genetiche di 60.466 donne con carcinoma mammario e 53.461 controlli sani, rendendolo uno dei più ampi studi genetici sul tumore al seno mai condotti.
Il team di ricerca ha esaminato un pannello di 34 geni noti o sospettati di essere associati al rischio di carcinoma mammario, inclusi geni comunemente presenti nei pannelli di test genetici commerciali. Hanno eseguito un sofisticato sequenziamento del DNA su tutti i campioni e implementato rigorose misure di controllo qualità per garantire risultati accurati.
Trenta studi erano basati sulla popolazione, cioè non selezionavano partecipanti in base alla familiarità, mentre 14 studi includevano specificamente un campione sovrarappresentato di pazienti con familiarità per carcinoma mammario. Questo approccio ha permesso ai ricercatori sia di rilevare associazioni che di ottenere stime accurate del rischio applicabili alla popolazione generale.
L'analisi statistica si è concentrata su due principali tipi di varianti genetiche: varianti tronche (che tipicamente interrompono completamente la funzione genica) e rare varianti missenso (che alterano ma non necessariamente interrompono completamente la funzione genica). I ricercatori hanno calcolato odds ratio, intervalli di confidenza e valori di significatività statistica per l'associazione di ogni gene con il rischio complessivo di carcinoma mammario e con specifici sottotipi tumorali.
Risultati principali: dati dettagliati con tutti i numeri
Lo studio ha prodotto risultati estesi su quali geni aumentano effettivamente il rischio di carcinoma mammario e in quale misura. I risultati forniscono informazioni cruciali per pazienti che considerano test genetici o interpretano risultati di test esistenti.
Geni ad alto rischio definitivi
I ricercatori hanno trovato evidenze schiaccianti che varianti tronche in cinque geni aumentano significativamente il rischio di carcinoma mammario:
- BRCA1: rischio 10,57 volte superiore (IC 95%: 8,02-13,93, P = 1,1×10⁻⁶²)
- BRCA2: rischio 5,85 volte superiore (IC 95%: 4,85-7,06, P = 2,2×10⁻⁷⁵)
- PALB2: rischio 5,02 volte superiore (IC 95%: 3,73-6,76, P = 1,6×10⁻²⁶)
- CHEK2: rischio 2,54 volte superiore (IC 95%: 2,21-2,91, P = 3,1×10⁻³⁹)
- ATM: rischio 2,10 volte superiore (IC 95%: 1,71-2,57, P = 9,2×10⁻¹³)
Ulteriori geni di rischio
Altri quattro geni hanno mostrato evidenze significative di aumento del rischio con probabilità bayesiana di falsa scoperta inferiore a 0,05:
- BARD1: rischio 2,09 volte superiore (IC 95%: 1,35-3,23, P = 0,00098)
- RAD51C: rischio 1,93 volte superiore (IC 95%: 1,20-3,11, P = 0,0070)
- RAD51D: rischio 1,80 volte superiore (IC 95%: 1,11-2,93, P = 0,018)
- TP53: rischio 3,06 volte superiore (IC 95%: 0,63-14,91, P = 0,17)
Geni senza associazione significativa al rischio
Per 19 dei restanti 25 geni, il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% dell'odds ratio era inferiore a 2,0, il che significa che non sembrano conferire rischio moderato o alto. Questi includono geni come ABRAXAS1, AKT1, BRIP1, CDH1 e altri che a volte compaiono nei pannelli commerciali nonostante manchino forti evidenze di associazione con il rischio di carcinoma mammario.
Rischi specifici per sottotipo
Lo studio ha rivelato importanti differenze nei modelli di rischio per diversi sottotipi di carcinoma mammario:
Per ATM e CHEK2, i rischi erano significativamente più alti per il carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni (ER) rispetto alla malattia ER-negativa. Le varianti di ATM mostravano un rischio 2,33 volte superiore per il cancro ER-positivo contro 1,01 volte per il cancro ER-negativo. Le varianti di CHEK2 mostravano un rischio 2,67 volte superiore per il cancro ER-positivo contro 1,64 volte per il cancro ER-negativo.
Al contrario, le varianti di BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C e RAD51D conferivano rischi più alti per il carcinoma mammario ER-negativo. Tre di questi geni (BARD1, BRCA1 e BRCA2) mostravano associazioni particolarmente forti con il carcinoma mammario triplo negativo, il sottotipo più aggressivo.
Variazioni del rischio legate all'età
La ricerca ha rilevato che i rischi diminuivano significativamente con l'aumentare dell'età per sei geni: BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, PTEN e TP53. Questo importante risultato suggerisce che il rischio conferito da questi geni è massimo in età più giovane e diminuisce con l'avanzare dell'età.
Calcoli del rischio assoluto
Combinando gli odds ratio dello studio con i dati di incidenza nella popolazione, i ricercatori hanno calcolato i rischi assoluti lifetime:
- Portatrici di BRCA1, BRCA2 e PALB2 superavano il 30% di rischio lifetime (soglia di alto rischio)
- Portatrici di ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C e RAD51D avevano un rischio lifetime del 17-30% (intervallo di rischio moderato)
Rischi delle varianti missenso
Lo studio ha anche esaminato rare varianti missenso e ha trovato evidenze di aumento del rischio per sei geni: CHEK2 (1,42 volte), ATM (1,06 volte), TP53 (1,10 volte), BRCA1 (1,11 volte), CDH1 (1,10 volte) e RECQL (1,12 volte). Significativamente, quando i ricercatori hanno esaminato specificamente varianti missenso classificate come patogene secondo le linee guida cliniche, hanno trovato rischi simili alle varianti tronche per BRCA1, BRCA2 e TP53.
Implicazioni cliniche: cosa significa per le pazienti
Questa ricerca fornisce indicazioni cruciali su quali geni dovrebbero essere inclusi nei pannelli di test genetici clinici per la valutazione del rischio di carcinoma mammario. I risultati aiutano a distinguere tra geni con forti evidenze di associazione al rischio e quelli senza evidenze convincenti.
Per pazienti con varianti nei nove geni con forti evidenze (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D e TP53), questi risultati forniscono stime di rischio più precise che possono guidare raccomandazioni di screening e decisioni preventive. Le informazioni sui rischi specifici per sottotipo sono particolarmente preziose, poiché aiutano le pazienti a comprendere quale tipo di carcinoma mammario potrebbero sviluppare.
La diminuzione del rischio con l'età per diversi geni ha importanti implicazioni per i programmi di screening. Donne con varianti in questi geni potrebbero beneficiare di screening più intensivi in età più giovane, con possibile aggiustamento dell'intensità dello screening con l'avanzare dell'età.
Per pazienti che hanno effettuato test genetici e ricevuto risultati per geni che questo studio ha trovato non associati a significativo rischio di carcinoma mammario, questi risultati possono fornire rassicurazione e prevenire ansia non necessaria o misure preventive invasive.
Limitazioni: cosa lo studio non ha potuto dimostrare
Sebbene questo sia uno studio eccezionalmente ampio e completo, presenta alcune limitazioni. La ricerca si è concentrata principalmente su varianti tronche e rare varianti missenso, ma non ha valutato in modo completo tutti i possibili tipi di variazioni genetiche che potrebbero influenzare il rischio di carcinoma mammario.
La popolazione studiata era prevalentemente di ascendenza europea e asiatica, quindi i risultati potrebbero non applicarsi ugualmente a donne di altri background ancestrali. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere come questi rischi genetici possano variare tra diversi gruppi razziali ed etnici.
Sebbene lo studio includesse oltre 113.000 donne, per alcuni dei geni e varianti più rari, il numero di portatrici era ancora relativamente piccolo, portando a intervalli di confidenza più ampi nelle stime del rischio. Questo è particolarmente vero per il gene TP53, dove l'intervallo di confidenza era piuttosto ampio (0,63-14,91).
La ricerca inoltre non ha potuto considerare tutte le possibili interazioni gene-gene o come questi rischi genetici possano interagire con fattori ambientali, scelte di stile di vita o altre variazioni genetiche non incluse nell'analisi.
Raccomandazioni: consigli pratici per le pazienti
Sulla base di questi risultati, ecco cosa le pazienti dovrebbero sapere sui test genetici e il rischio di carcinoma mammario:
- Se state considerando un test genetico, assicuratevi che il pannello includa i nove geni con forti evidenze (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D e TP53) e siate caute nell'attribuire troppo peso a risultati per altri geni senza forti evidenze di associazione al rischio.
- Se avete una variante in un gene ad alto rischio (BRCA1, BRCA2 o PALB2), discutete con il vostro medico di screening intensificato a partire da età più precoci, e considerate una consulenza con un genetista per discutere opzioni preventive.
- Se avete una variante in un gene a rischio moderato (ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C o RAD51D), discutete appropriate strategie di screening con il vostro medico, che potrebbero includere mammografie o risonanze magnetiche mammarie più precoci o frequenti.
- Comprendete i vostri rischi specifici per sottotipo - varianti in geni diversi predispongono a diversi tipi di carcinoma mammario, il che può influenzare approcci di screening e considerazioni terapeutiche se si sviluppa il cancro.
- Ricordate che il rischio diminuisce con l'età per diversi geni, il che può influenzare decisioni sulla durata e intensità dei regimi di screening.
- Se avete varianti in geni senza forti evidenze di associazione al rischio di carcinoma mammario, siate caute nel prendere importanti decisioni mediche basate solo su questi risultati, e discutetene con un professionista della genetica.
Informazioni sulla fonte
Titolo originale dell'articolo: Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women
Autori: Breast Cancer Association Consortium
Pubblicazione: The New England Journal of Medicine, 20 gennaio 2021
DOI: 10.1056/NEJMoa1913948
Questo articolo divulgativo si basa su una ricerca sottoposta a revisione paritaria originariamente pubblicata su The New England Journal of Medicine. Le informazioni sono state tradotte in modo esaustivo per rendere accessibili i complessi concetti genetici, preservando tutti i dettagli scientifici, i dati numerici e i risultati della ricerca.