Comprensione della Suscettibilità Genetica alle Sindrome da Tempesta Citochinica

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• Il Sequenziamento Genomico Identifica le Mutazioni
• Interpretazione delle Varianti Genetiche
• Casi Clinici Esemplificativi
• Ricerche di Validazione di Laboratorio
• Screening Genetico Futuro
• Trascrizione Completa

Il Sequenziamento Genomico Identifica le Mutazioni

Il sequenziamento dell'intero esoma e dell'intero genoma sta diventando sempre più comune nella pratica medica. Il Dottor Randy Cron, MD, spiega che questi test genetici avanzati possono identificare rare mutazioni eterozigoti in individui asintomatici. Queste mutazioni potrebbero non causare malattia immediatamente ma possono aumentare la suscettibilità a risposte infiammatorie gravi da infezioni o altri fattori scatenanti.

Interpretazione delle Varianti Genetiche

Il riscontro di una mutazione genetica non significa automaticamente che sia patogena o causi malattia. Il Dottor Randy Cron, MD, sottolinea l'importanza di un'analisi attenta. Gli algoritmi informatici possono predire se una mutazione è deleteria basandosi su fattori come la conservazione evolutiva o cambiamenti radicali nella struttura proteica. Tuttavia, queste predizioni in silico non sono perfette e richiedono ulteriore validazione.

Casi Clinici Esemplificativi

Il Dottor Randy Cron, MD, condivide un caso significativo di un'atleta agonista di 18 anni che si è presentata con sindrome da attivazione macrofagica (MAS), una grave tempesta citochinica. I test genetici hanno rivelato una mutazione a singola copia in un gene della via della perforina. Questa mutazione ha parzialmente alterato la funzione immunitaria. Un collega a Roma ha identificato un paziente con la stessa mutazione che aveva un quadro clinico simile. Interessantemente, i padri di entrambi i pazienti erano portatori della stessa mutazione ma non avevano mai sperimentato una tempesta citochinica, evidenziando il ruolo dei fattori scatenanti ambientali.

Ricerche di Validazione di Laboratorio

Confermare il significato clinico di una variante genetica richiede un esteso lavoro di laboratorio. Il laboratorio del Dottor Cron studia queste mutazioni nelle cellule per vedere come influenzano le vie immunitarie come la funzione delle cellule natural killer. Le collaborazioni si estendono alla ricerca in vivo. Un collega all'Università della Pennsylvania aiuta a studiare queste mutazioni in topi geneticamente modificati per osservare se contribuiscono a una tempesta citochinica in un animale vivente.

Screening Genetico Futuro

Il costo decrescente del sequenziamento dell'intero genoma rende possibile uno screening genetico diffuso in futuro. Il Dottor Randy Cron, MD, ipotizza che potrebbe un giorno sostituire lo screening individuale per malattie alla nascita. Tuttavia, permangono importanti questioni etiche e pratiche riguardanti la proprietà dei dati e l'azione clinica delle informazioni. La sfida principale è sapere cosa fare con un riscontro genetico, specialmente quando la sua manifestazione dipende da futuri fattori scatenanti sconosciuti.

Trascrizione Completa

Quindi sempre più persone fanno anche sequenziamento genetico, sequenziamento dell'intero esoma, sequenziamento dell'intero genoma. Queste mutazioni probabilmente saranno identificate in sempre più persone che, ovviamente, sono completamente asintomatiche.

Forse è qualcosa di cui le persone dovrebbero essere consapevoli, sapere, e vedere qual è il significato di quelle rare mutazioni eterozigoti? Anche se non portano il segno di una particolare malattia grave al momento, le rendono semplicemente più suscettibili a certi insulti tramite infezioni o altre malattie.

Dottor Randy Cron, MD: Sì, è possibile che in futuro sarà così. Non voglio essere orwelliano, o qualcosa del genere. Ma potrebbe essere che invece di screening per malattie individuali alla nascita, che sia la malattia di Tay-Sachs, per esempio, o altro, faremo il sequenziamento dell'intero genoma.

Ora chi ottiene quei dati, chi fa cosa, non è semplice, e diventa sempre più economico ogni giorno. Quindi non è completamente inaudito.

Ma analizzare quei dati, e poi sapere cosa fare, anche se trovi una mutazione. Solo perché hai una mutazione, numero uno, non significa che sia patogena o causi malattia. E numero due, anche se potenzialmente contribuisce alla malattia, di nuovo, a meno che tu non sia in uno stato infiammatorio sbagliato, o non ricevi il fattore scatenante sbagliato, potrebbe non manifestarsi mai.

Per esempio, ho avuto un'altra paziente che si è presentata da adolescente con MAS o una tempesta citochinica, e aveva 18 anni. Al momento della presentazione era stata perfettamente sana. In effetti, era un'atleta agonista.

Ma si è ammalata gravemente di questo. E si è scoperto che aveva una mutazione a singola copia in uno di questi geni della via della perforina. E l'abbiamo portata in laboratorio e abbiamo dimostrato che alterava parzialmente questa via e rendeva la sua uccisione immunitaria leggermente inferiore come stavamo dicendo.

Un mio collega a Roma aveva un paziente con la stessa identica mutazione che aveva anche avuto una tempesta citochinica molto simile. E si è scoperto che i padri di entrambi i pazienti erano portatori della stessa mutazione.

Ma non avevano mai avuto una tempesta citochinica. Quindi sono arrivati fino a quel punto senza mai averla avuta. Anche se dirò che il padre del paziente romano aveva una ferritina sierica elevata, uno di questi marcatori di tempesta citochinica, anche a basale.

Ma non sono sicuro come o perché. E anche, il padre e il paziente romano, quando il paziente romano stava clinicamente bene, la loro funzione delle cellule natural killer era circa la metà del normale. Quindi di nuovo, è tollerata la maggior parte del tempo.

Ma ancora, solo perché hai quella particolare mutazione, potresti dover studiare probabilmente quasi ogni singola mutazione. Ci sono algoritmi che diranno, sì, questa mutazione è altamente conservata tra multiple specie. E quindi implica che è molto importante non cambiarla, per esempio, da un amminoacido a un altro.

O potrebbero dire, è un cambiamento così radicale nell'amminoacido che altererà la forma della proteina o la funzione della proteina. E quindi è molto più probabile di altre.

Ma a questo punto, anche quelli che chiamiamo in silico, o probabilità computerizzate di queste mutazioni essere deleterie o dannose, non sono perfetti. E quindi il mio laboratorio passa molto tempo effettivamente cercando di studiarle in cellule in laboratorio per vedere, se introduci mutazioni, contribuiscono in questo modo.

E di nuovo, quello è solo in vitro. Uno dei miei colleghi all'Università della Pennsylvania ci ha aiutato studiando alcune di queste in topi. E i topi non sono umani, ma abbiamo imparato molta immunologia dai topi, e che puoi manipolarli geneticamente.

Così possono avere una mutazione simile o la stessa mutazione, se è conservata in umani e topi, e vedere se contribuiscono a una potenziale tempesta citochinica in vivo o in un animale vivente.