Questa revisione completa rivela come le cellule staminali che invecchiano possano evolvere in cellule precancerose che potrebbero infine portare al cancro, in particolare ai tumori del sangue come la leucemia. I ricercatori hanno scoperto che specifiche mutazioni nelle cellule staminali ematopoietiche creano "cellule staminali precancerose" che eludono il sistema immunitario e resistono alla morte cellulare, con l'infiammazione che accelera questa pericolosa trasformazione. Lo studio identifica i principali cambiamenti genetici e i processi infiammatori che guidano lo sviluppo del cancro, offrendo potenziali strategie per un intervento precoce prima che si manifesti il cancro conclamato.
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Come le Cellule Staminali che Invecchiano Possono Portare allo Sviluppo del Cancro
Indice
- Introduzione: Il Mistero delle Cellule Staminali e del Cancro
- Comprendere le Cellule Staminali e il Loro Ruolo nell'Organismo
- Come si Sviluppano ed Evolvono le Cellule Staminali Precancerose
- Meccanismi Specifici nei Tumori del Sangue e nelle Leucemie
- La Sequenza delle Alterazioni Genetiche nello Sviluppo del Cancro
- Come l'Infiammazione e l'Invecchiamento Accelerano il Rischio di Cancro
- Implicazioni per la Prevenzione e il Trattamento del Cancro
- Cosa Non Sappiamo Ancora di Questo Processo
- Raccomandazioni per i Pazienti e la Ricerca Futura
- Informazioni sulla Fonte
Introduzione: Il Mistero delle Cellule Staminali e del Cancro
Le cellule staminali rappresentano uno degli aspetti più affascinanti e misteriosi della biologia umana. Come l'antica questione filosofica sull'esistenza stessa, le cellule staminali possono rimanere quiescenti per tutta la vita di una persona senza mai realizzare il loro potenziale, oppure possono differenziarsi in altri tipi cellulari e cessare del tutto di essere staminali.
La proprietà più unica delle cellule staminali è la loro capacità di dividersi senza differenziarsi, un processo chiamato auto-rinnovamento. Ciò consente loro di generare continuamente tutte le cellule di un tessuto mantenendo un pool di cellule staminali. Tuttavia, quando questo processo di auto-rinnovamento si deregola durante l'invecchiamento o in risposta a stress ambientali, può portare allo sviluppo del cancro.
Tutte le cellule dell'organismo possono acquisire mutazioni, ma senza la capacità di auto-rinnovamento non possono diventare le radici del cancro. La ricerca mostra che le cellule staminali precancerose originano da cellule staminali tissutali mutate che alterano l'equilibrio tissutale normale, particolarmente evidente nelle cellule staminali emopoietiche coinvolte nei disordini midollari preleucemici.
Comprendere le Cellule Staminali e il Loro Ruolo nell'Organismo
Le cellule staminali sono le cellule fondamentali per tutti i tessuti del nostro corpo. Solo le cellule staminali emopoietiche (CSE), o cellule staminali formanti il sangue, possono rigenerare l'emopoiesi per tutta la vita nei riceventi di trapianto. Queste cellule straordinarie rappresentano solo circa 1 su 100.000 cellule midollari e circolano lentamente tra midollo osseo e sangue.
La ricerca ha identificato almeno due popolazioni principali di CSE che esistono dopo la nascita: CSE bilanciate e linfo-polarizzate che dominano nella prima infanzia, e CSE mielo-polarizzate che diventano più prevalenti in età avanzata. Il processo di invecchiamento accelera l'invecchiamento delle CSE attraverso l'acquisizione di mutazioni somatiche del DNA precocemente nella vita mediante un processo chiamato ematopoiesi clonale.
Tra le divisioni cellulari, le CSE possono accumulare mutazioni che causano rotture del filamento di DNA. Quando queste cellule entrano nel ciclo cellulare, la maggior parte dei sistemi di riparazione del DNA si attiva, con l'ingresso nella fase di replicazione che avviene circa 30 ore dopo l'inizio dell'ingresso nel ciclo cellulare. I tipi di geni espressi a livelli più elevati nelle CSE di topi anziani sono spesso gli stessi geni coinvolti nello sviluppo della leucemia umana.
Come si Sviluppano ed Evolvono le Cellule Staminali Precancerose
Le cellule staminali precancerose si sviluppano attraverso un processo complesso che coinvolge sia fattori intrinseci alle cellule stesse che fattori estrinseci del loro ambiente. Queste cellule danno origine a popolazioni progenitrici espanse e possono subire trasformazione maligna ed evasione immunitaria, che promuove la propagazione di cellule staminali maligne.
Neoplasie mieloproliferative e sindromi mielodisplastiche (tipi di disturbi ematologici), le cellule staminali preleucemiche acquisiscono diverse capacità pericolose:
- Resistenza all'apoptosi (morte cellulare programmata)
- Garanzia di longevità
- Evasione delle risposte immunitarie innate e adattative
Questi cambiamenti portano infine alla generazione di cellule staminali leucemiche auto-rinnovanti che alimentano la resistenza terapeutica nella leucemia mieloide acuta (LMA) secondaria, in parte diventando quiescenti in microambienti protettivi. Poiché le cellule staminali tumorali guidano la resistenza alla terapia, intercettare la loro generazione da cellule staminali precancerose potrebbe diventare una strategia efficace per ottenere remissioni durature.
Meccanismi Specifici nei Tumori del Sangue e nelle Leucemie
La ricerca fornisce approfondimenti dettagliati su come si sviluppano specifici tumori del sangue. Nella leucemia mieloide cronica (LMC), le cellule preleucemiche sorgono allo stadio di CSE in mezzo all'up-regolazione di citochine infiammatorie nell'ambiente staminale. Le cellule emergenti della crisi blastica mieloide sono cellule figlie del clone allo stadio di progenitore granulocita-monocita.
Queste cellule tipicamente hanno traslocato β-catenina (un agonista dell'auto-rinnovamento) nel nucleo e hanno uno splicing errato dell'esone 8 del dominio chinasico fuori da GSK3β (glicogeno sintasi chinasi 3 beta). Questo errore di splicing consente alla β-catenina non fosforilata di entrare nel nucleo e diventare un fattore di trascrizione che induce l'auto-rinnovamento.
La riprogrammazione maligna di progenitori mieloidi preleucemici umani in cellule staminali leucemiche auto-rinnovanti è accelerata dalla deregolazione pro-sopravvivenza dello splicing e dall'attivazione guidata da citochine infiammatorie dell'enzima di editing dell'RNA ADAR1p150. Specificamente, la sovraespressione di ADAR1p150 riduce la biogenesi del microRNA regolatore dell'auto-rinnovamento e la soppressione tumorale mentre altera il transito del ciclo cellulare.
Nelle sindromi mielodisplastiche, la maggior parte delle CSE appartiene a un singolo clone derivato da una cellula, alcune con anomalie cromosomiche che causano la malattia. Allo stadio di progenitore, queste cellule esprimono segnali "mangiami" che portano alla rimozione fagocitica dei precursori delle cellule ematiche, causando disturbi da insufficienza midollare.
La Sequenza delle Alterazioni Genetiche nello Sviluppo del Cancro
La ricerca rivela che l'ordine delle mutazioni nello sviluppo del cancro non è casuale, nonostante i processi mutazionali siano essi stessi casuali. In più di 30 casi di LMA esaminati, regolatori epigenetici che controllano l'apertura e la chiusura della cromatina hanno avviato il clone di CSE di successo.
Gli eventi finali che hanno spinto il clone preleucemico in cellule staminali leucemiche sono stati oncogeni classici tra cui:
- Mutazioni di NRAS
- Mutazioni di KRAS
- Mutazioni FLT3-ITD
Questi oncogeni erano quasi sempre le ultime mutazioni acquisite ed erano associati alla transizione del clone di CSE preleucemico a una cellula staminale leucemica progenitrice multipotente o progenitrice granulocita-macrofago a valle. I cloni up-regolano anche CD47 antifagocitico e contrastano il segnale pro-fagocitico della calreticolina, che sembra essere un cambiamento epigenetico permanente.
L'up-regolazione di CD47 avviene tardivamente nello sviluppo precanceroso e "salva" i cloni dalla rimozione cellulare programmata. Questa up-regolazione dei segnali "non mangiarmi" consente a singole cellule staminali tissutali di subire cambiamenti genetici ed epigenetici ed espandersi clonalmente, contribuendo ai tumori ematologici.
Come l'Infiammazione e l'Invecchiamento Accelerano il Rischio di Cancro
Oltre al danno al DNA indotto da radiazioni ed esposizione tossica, l'"inflammaging" può portare a ematopoiesi clonale e generazione di cellule staminali precancerose. L'infiammazione cronica è da tempo collegata all'invecchiamento tissutale accelerato, particolarmente nel sistema emopoietico.
L'inflammaging è un processo indotto da una segnalazione prolungata di citochine infiammatorie che promuove l'invecchiamento accelerato delle cellule staminali e la generazione di cellule staminali precancerose. Sia i driver ambientali che microambientali dell'inflammaging nelle CSE e in altre cellule staminali tissuto-specifiche sono emersi come fattori maggiori nella generazione di cellule staminali precancerose.
L'invecchiamento è associato a diversi cambiamenti immunitari che influenzano la sorveglianza del cancro:
- Diminuzione dello scoppio respiratorio dei neutrofili
- Declino nella produzione di recettori toll-like da parte dei macrofagi
- Ridotta produzione di chemochine e citochine
- Diminuzione del potenziale proliferativo dei linfociti T
- Ridotta attività delle cellule natural killer
Tuttavia, altri aspetti dell'immunità aumentano con l'invecchiamento, evidenziati dall'aumentata produzione di citochine proinfiammatorie da parte delle cellule ematiche di persone anziane rispetto a individui più giovani. L'attivazione immunitaria cronica è associata a segnalazione sistemica guidata da citochine proinfiammatorie tra cui TNF-α, interferoni e interleuchine 1 e 6.
Implicazioni per la Prevenzione e il Trattamento del Cancro
Questa ricerca ha significative implicazioni per le strategie di prevenzione e trattamento del cancro. Poiché le cellule staminali tumorali alimentano la resistenza alla terapia, intercettare la generazione di cellule staminali tumorali da cellule staminali precancerose potrebbe diventare una strategia efficace per indurre remissioni durature.
Le strategie di intercettazione di successo dipenderanno dal determinare se i tessuti con cellule staminali funzionalmente definite formano cloni di cellule staminali precancerose, comprendere le gerarchie clonali che guidano l'evoluzione delle cellule staminali precancerose in diversi tessuti e cercare malattie causate da cloni che non si sono completamente trasformati in cancro invasivo.
L'identificazione di enzimi e pathway specifici coinvolti nello sviluppo precanceroso, come ADAR1 e APOBEC3, fornisce potenziali target per l'intervento terapeutico. La ricerca mostra che in 20 diversi tumori, ADAR1 è stato collegato all'evasione immunitaria e alla resistenza alla terapia.
Un altro gene attivo durante lo sviluppo embrionale, ROR1, è stato anche collegato all'auto-rinnovamento delle cellule staminali tumorali e alla recidiva precoce dopo la terapia, con alta espressione nelle cellule della leucemia linfatica cronica che conferisce una prognosi sfavorevole.
Cosa Non Sappiamo Ancora di Questo Processo
Nonostante questi significativi risultati, importanti domande rimangono senza risposta. I meccanismi legati all'età avanzata e all'infiammazione sistemica che governano la generazione di cellule staminali precancerose e la loro trasformazione maligna rimangono misteriosi in molti tumori umani.
Il ruolo dell'inflammaging delle cellule staminali nella perdita dell'omeostasi tissutale e nello sviluppo precanceroso non è stato chiaramente elucidato. Sebbene le risposte immunitarie dell'ospite si siano evolute per proteggere le cellule staminali e altre cellule coinvolte nell'omeostasi tissutale, il ruolo preciso dell'attivazione immunitaria cronica nello sviluppo del cancro necessita di ulteriori indagini.
Inoltre, è necessaria più ricerca per comprendere come avviene l'evasione della rimozione cellulare programmata nelle CSE e se processi simili si verificano in altre cellule staminali tissutali, potenzialmente causando altri tumori e malattie oltre i disturbi ematologici.
Raccomandazioni per i Pazienti e la Ricerca Futura
Per i pazienti, questa ricerca sottolinea l'importanza di gestire l'infiammazione cronica e comprendere i fattori di rischio individuali di cancro, particolarmente con l'avanzare dell'età. Sebbene sia necessaria più ricerca, mantenere la salute generale e ridurre i processi infiammatori attraverso fattori dello stile di vita può aiutare a ridurre il rischio di cancro.
Per ricercatori e clinici, emergono diverse priorità:
- Sviluppare metodi migliori per rilevare le cellule staminali precancerose prima che avvenga la completa trasformazione
- Creare interventi che mirino a enzimi specifici come ADAR1 e APOBEC3 che guidano l'evoluzione del cancro
- Esplorare approcci di immunoterapia che affrontino le capacità di evasione immunitaria delle cellule precancerose
- Indagare come modulare l'ambiente delle cellule staminali per prevenire la trasformazione maligna
I risultati suggeriscono anche che approcci di medicina personalizzata che tengano conto della specifica sequenza mutazionale e dell'ambiente infiammatorio individuale possano essere particolarmente efficaci per prevenire e trattare i tumori che originano da mutazioni delle cellule staminali.
Informazioni sulla Fonte
Titolo originale dell'articolo: Invecchiamento delle cellule staminali e vie di evoluzione precancerosa
Autori: Catriona H.M. Jamieson, M.D., Ph.D., e Irving L. Weissman, M.D.
Pubblicazione: The New England Journal of Medicine, 5 ottobre 2023
DOI: 10.1056/NEJMra2304431
Questo articolo divulgativo si basa su una ricerca sottoposta a revisione paritaria pubblicata su The New England Journal of Medicine e conserva tutti i risultati significativi, i dati e le conclusioni della pubblicazione scientifica originale.