Questa rassegna esamina come l'immunoterapia, in particolare gli inibitori dei checkpoint, stia trasformando il trattamento del carcinoma mammario. I risultati chiave dimostrano che l'aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia migliora significativamente gli esiti per le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)—aumentando i tassi di risposta patologica completa dal 51% al 65% nei casi in stadio iniziale e prolungando la sopravvivenza nei casi avanzati PD-L1-positivi (23 vs. 16 mesi di sopravvivenza globale). Per il carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali (HR+), le combinazioni di immunoterapia hanno aumentato i tassi di risposta ma con benefici variabili. Biomarcatori come lo stato di PD-L1 sono cruciali per predire il successo del trattamento, sebbene la ricerca continui a perfezionare la selezione dei pazienti.

Immunoterapia per il carcinoma mammario: trattamenti attuali e direzioni future

Indice

• Introduzione
• Come funziona l'immunoterapia
• Panorama attuale dell'immunoterapia
• Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC): una panoramica
• Immunoterapia nel TNBC in stadio iniziale
• Immunoterapia dopo intervento chirurgico e chemioterapia
• Immunoterapia per il TNBC avanzato
• Immunoterapia nel carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo
• Metodi di studio: come è stata condotta la ricerca
• Risultati chiave: sintesi dei risultati
• Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti
• Limitazioni della ricerca
• Raccomandazioni per i pazienti

Introduzione

Il carcinoma mammario rimane uno dei tumori più comuni a livello globale e la seconda causa di decessi per cancro negli Stati Uniti. Nonostante i progressi nel trattamento, persistono recidive e risposte variabili. Il carcinoma mammario è classificato in sottotipi: positivo ai recettori ormonali (HR+), positivo a HER2 e carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), che è privo di recettori per estrogeni, progesterone e HER2. Il TNBC è particolarmente aggressivo, rappresentando il 15-20% dei casi, con tassi di sopravvivenza inferiori (sopravvivenza a 5 anni del 64% per gli stadi I-III). Tradizionalmente considerato "immunologicamente freddo" (meno responsivo ai trattamenti immunitari), recenti studi clinici dimostrano che l'immunoterapia—specialmente gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI)—può aiutare significativamente alcuni pazienti. Pembrolizumab è ora approvato dalla FDA per il TNBC sia in stadi iniziali che avanzati quando combinato con chemioterapia. Questa rassegna esplora come funziona l'immunoterapia, quali pazienti beneficiano di più e il ruolo di biomarcatori come PD-L1 nel guidare il trattamento.

Come funziona l'immunoterapia

L'immunoterapia aiuta il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule tumorali. I principali tipi utilizzati nel carcinoma mammario sono gli inibitori dei checkpoint (come gli inibitori di PD-1/PD-L1) e gli anticorpi mirati a HER2. Le cellule tumorali spesso eludono il rilevamento sfruttando proteine "checkpoint" (PD-1/PD-L1), che agiscono come "freni" sulle cellule immunitarie. Quando PD-L1 sulle cellule tumorali si lega a PD-1 sui linfociti T (un tipo di cellula immunitaria), li disattiva. Gli inibitori dei checkpoint bloccano questo legame, "rilasciando i freni" così che i linfociti T possano attaccare i tumori. Ad esempio, pembrolizumab blocca PD-1, mentre atezolizumab blocca PD-L1. Combinare l'immunoterapia con la chemioterapia potenzia questo effetto: la chemio uccide le cellule tumorali, rilasciando proteine tumorali che allertano il sistema immunitario, mentre l'immunoterapia attiva i linfociti T per colpire le cellule tumorali residue. Tuttavia, questa attivazione immunitaria può causare effetti collaterali come reazioni autoimmuni (ad esempio, problemi tiroidei o eruzioni cutanee), che si verificano nel 7-23% dei pazienti negli studi.

Panorama attuale dell'immunoterapia

Esistono tre categorie di inibitori dei checkpoint: inibitori di PD-1 (pembrolizumab, nivolumab), inibitori di PD-L1 (atezolizumab, durvalumab) e inibitori di CTLA-4 (ipilimumab). Solo pembrolizumab è attualmente approvato dalla FDA per il carcinoma mammario (specificamente TNBC) dopo che atezolizumab è stato ritirato a causa dei risultati degli studi. Non tutti i pazienti rispondono in modo uguale—circa il 40-60% dei pazienti con TNBC beneficia, a seconda dei biomarcatori. La ricerca si concentra sul migliorare la selezione dei pazienti e sull'espandere l'uso dell'immunoterapia ad altri sottotipi.

Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC): una panoramica

Il TNBC è aggressivo, con opzioni di trattamento limitate poiché non risponde alle terapie ormonali. Rappresenta il 15-20% dei carcinomi mammari e ha tassi di recidiva più elevati (30-35% entro 3 anni per lo stadio II/III). L'immunoterapia funziona meglio nel TNBC rispetto ad altri sottotipi grazie al suo maggiore carico mutazionale tumorale (TMB)—più mutazioni genetiche rendono i tumori più visibili al sistema immunitario. Pembrolizumab combinato con chemio è ora standard per il TNBC in stadio iniziale ad alto rischio e per il TNBC avanzato PD-L1-positivo. Studi chiave mostrano che l'immunoterapia è più efficace precocemente nella malattia, prima che il sistema immunitario sia indebolito dalla progressione del cancro o da trattamenti precedenti.

Immunoterapia nel TNBC in stadio iniziale

Per il TNBC in stadio iniziale (stadi II-III), l'aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia prima dell'intervento chirurgico (terapia neoadiuvante) migliora significativamente gli esiti. Nello studio KEYNOTE-522 (1.174 pazienti), quelli che ricevevano pembrolizumab + chemio avevano un tasso di risposta patologica completa (pCR) del 65%—significa nessun cancro rilevabile dopo il trattamento—contro il 51% con la sola chemio. Dopo 5 anni, l'81,3% dei pazienti con pembrolizumab era libero da malattia contro il 72,3% senza, riducendo il rischio di recidiva del 37%. Benefici simili sono emersi in altri studi:

• IMpassion031 (333 pazienti): Atezolizumab + chemio ha aumentato la pCR al 58% vs. 41%.
• I-SPY2 (114 pazienti): Pembrolizumab + chemio ha raggiunto il 60% di pCR vs. 20%.

Una pCR più alta si correla con una migliore sopravvivenza a lungo termine. Una meta-analisi di 1.496 pazienti con TNBC ha confermato che l'immunoterapia aumenta i tassi di pCR. Tuttavia, effetti collaterali immuno-correlati si sono verificati nel 9-82% dei pazienti (grado ≥3 nel 7-23%).

Immunoterapia dopo intervento chirurgico e chemioterapia

I pazienti con cancro residuo dopo chemio neoadiuvante affrontano un alto rischio di recidiva (sopravvivenza a 5 anni del 57% vs. 90% con pCR). L'immunoterapia dopo l'intervento chirurgico (terapia adiuvante) mira a eliminare le cellule tumorali residue. In KEYNOTE-522, pembrolizumab adiuvante ha migliorato la sopravvivenza, specialmente in pazienti con malattia residua moderata. Tuttavia, lo studio ALEXANDRA (atezolizumab dopo chemio) non ha mostrato benefici—12,8% di recidive con immunoterapia vs. 11,4% senza. Ciò suggerisce che pembrolizumab è efficace post-intervento solo in scenari specifici, evidenziando la necessità di approcci personalizzati.

Immunoterapia per il TNBC avanzato

Per il TNBC metastatico (mTNBC), l'immunoterapia prolunga la sopravvivenza nei pazienti PD-L1-positivi. Studi chiave includono:

• KEYNOTE-355 (847 pazienti): Pembrolizumab + chemio ha migliorato la sopravvivenza mediana a 23 mesi vs. 16 mesi nei pazienti PD-L1-positivi (CPS ≥10). La sopravvivenza libera da progressione (tempo senza peggioramento del cancro) è aumentata a 9,7 mesi vs. 5,6 mesi.
• IMpassion130 (943 pazienti): Atezolizumab + chemio ha esteso la sopravvivenza libera da progressione a 7,5 mesi vs. 5,3 mesi nei pazienti PD-L1-positivi. La sopravvivenza globale tendeva a essere più alta (25,4 vs. 17,9 mesi) ma non era statisticamente significativa.

Al contrario, IMpassion131 (902 pazienti) non ha mostrato benefici con atezolizumab + paclitaxel. La risposta dipende fortemente dallo stato di PD-L1—solo il 40-50% dei pazienti con TNBC avanzato è PD-L1-positivo. Effetti collaterali (grado ≥3) si sono verificati nel 5-7,5% dei pazienti.

Immunoterapia nel carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo

Il carcinoma mammario HR+/HER2- (65% dei casi) è tipicamente meno responsivo all'immunoterapia a causa di una minore infiltrazione di cellule immunitarie. Tuttavia, sottotipi ad alto rischio (ad esempio, alto indice Ki-67) possono beneficiarne. Studi recenti mostrano:

• KEYNOTE-756 (1.278 pazienti): L'aggiunta di pembrolizumab alla chemio neoadiuvante ha aumentato i tassi di pCR al 24,3% vs. 15,6%. I benefici erano più forti in pazienti con bassa espressione del recettore degli estrogeni (ER 1-9%), dove la pCR è salita al 59% vs. 30,2%.
• CheckMate 7FL (521 pazienti): Nivolumab + chemio ha migliorato la pCR al 24,5% vs. 13,8%, specialmente in pazienti PD-L1-positivi (44,3% vs. 20,2%).

Effetti collaterali di grado 3-4 si sono verificati nel 32-52,5% dei pazienti. Sebbene promettente, l'immunoterapia non è ancora standard per il carcinoma mammario HR+ al di fuori degli studi clinici.

Metodi di studio: come è stata condotta la ricerca

Questa rassegna ha analizzato dati da principali studi clinici di fase II/III pubblicati fino al 2024. Studi come KEYNOTE-522 (TNBC iniziale), KEYNOTE-355 (TNBC avanzato) e KEYNOTE-756 (carcinoma mammario HR+) hanno confrontato combinazioni immunoterapia-farmaco contro placebo o chemio standard. Gli studi includevano 300-1.200+ pazienti, monitorando esiti come pCR (risposta patologica completa), sopravvivenza globale (OS), sopravvivenza libera da progressione (PFS) ed effetti collaterali. Biomarcatori (PD-L1, TMB) sono stati valutati usando test su tessuto tumorale. I risultati sono stati convalidati statisticamente—ad esempio, hazard ratio (HR) inferiori a 1,0 indicano beneficio del trattamento, con p-value <0,05 che confermano la significatività.

Risultati chiave: sintesi dei risultati

• TNBC iniziale: Pembrolizumab + chemio aumenta i tassi di pCR del 14-40% (65% vs. 51% in KEYNOTE-522) e la sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del 9% (81,3% vs. 72,3%).
• TNBC avanzato: Pembrolizumab + chemio estende la sopravvivenza di 7 mesi (23 vs. 16 mesi) nei pazienti PD-L1-positivi.
• Carcinoma mammario HR+: L'immunoterapia aumenta la pCR dell'8,5-10,7% ma i benefici sono limitati a sottogruppi ad alto rischio.
• I biomarcatori contano: I pazienti PD-L1-positivi (usando CPS ≥10 o linfociti infiltranti il tumore) rispondono meglio. I pazienti con TNBC con alto carico mutazionale tumorale mostrano anche risposte migliorate.
• Sicurezza: Effetti collaterali immuno-correlati di grado ≥3 si sono verificati nel 5-23% dei pazienti tra gli studi.

Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti

Per i pazienti con TNBC, pembrolizumab combinato con chemioterapia è ora un'opzione standard. I pazienti in stadio iniziale con tumori ad alto rischio (stadio II/III) dovrebbero discutere pembrolizumab neoadiuvante + chemio, che riduce il rischio di recidiva del 37%. I pazienti con TNBC avanzato con tumori PD-L1-positivi (circa 40-50%) possono vivere più a lungo con pembrolizumab di prima linea + chemio. Per i pazienti HR+, l'immunoterapia sta emergendo per casi ad alto rischio con bassi livelli di recettori ormonali o caratteristiche aggressive—sebbene non sia ancora routine. Tutti i pazienti dovrebbero essere testati per PD-L1 (tramite biopsia) per determinare l'idoneità. Quelli che iniziano l'immunoterapia necessitano di monitoraggio per effetti collaterali autoimmuni come affaticamento, eruzioni cutanee o problemi tiroidei.

Limitazioni della ricerca

Rimangono domande chiave senza risposta: L'immunoterapia non aiuta i pazienti con TNBC PD-L1-negativo e biomarcatori oltre PD-L1 (come il carico mutazionale tumorale) necessitano di validazione. I benefici nel carcinoma mammario HR+ sono modesti e ristretti a sottogruppi. La recidiva precoce dopo chemio-immunoterapia (entro 6 mesi) non è stata studiata e i dati di sopravvivenza a lungo termine per combinazioni più recenti sono limitati. L'immunoterapia adiuvante dopo l'intervento chirurgico mostra risultati inconsistenti—efficace in alcuni studi (KEYNOTE-522) ma non in altri (ALEXANDRA). Infine, effetti collaterali come l'insufficienza surrenalica (vista in I-SPY2) richiedono un'attenta gestione.

Raccomandazioni per i pazienti

1. Discutere il test dei biomarcatori: Richiedere il test per PD-L1 (punteggio CPS) in caso di carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) o carcinoma mammario HR+ ad alto rischio.
2. Valutare l'immunoterapia per il TNBC: Se idonee, pembrolizumab + chemioterapia offre il maggior beneficio in termini di sopravvivenza per il TNBC in stadio iniziale o avanzato PD-L1-positivo.
3. Informarsi sugli studi clinici: Esplorare gli studi per TNBC PD-L1-negativo o malattia HR+—nuove combinazioni (ad esempio, immunoterapia + farmaci a bersaglio molecolare) sono in fase di studio.
4. Monitorare gli effetti collaterali: Segnalare tempestivamente sintomi come affaticamento persistente, tosse o eruzione cutanea durante il trattamento.
5. Personalizzare la cura post-operatoria: In caso di malattia residua dopo terapia neoadiuvante, discutere con l'oncologo l'impiego di pembrolizumab.