Sicurezza a Lungo Termine di Ocrelizumab per la Sclerosi Multipla: Dati di Follow-Up a 7 Anni

Indice

• Introduzione: Perché Questa Ricerca è Importante
• Metodi dello Studio e Popolazione dei Pazienti
• Profilo di Sicurezza Complessivo
• Analisi Dettagliata dei Rischî Specifici
• Modifiche di Laboratorio e Monitoraggio
• Esperienza nel Mondo Reale e Dati Post-Marketing
• Conclusioni e Implicazioni Cliniche
• Limitazioni dello Studio
• Raccomandazioni per i Pazienti
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: Perché Questa Ricerca è Importante

Ocrelizumab (OCR) è un'opzione terapeutica importante sia per la sclerosi multipla recidivante (SMR) che per la sclerosi multipla primariamente progressiva (SMPP). Come farmaco che agisce depletando selettivamente alcuni linfociti B preservando la capacità dell'organismo di rigenerare queste cellule e mantenere la protezione anticorpale esistente, rappresenta un progresso significativo nella terapia della SM.

Studi precedenti a breve termine avevano stabilito l'efficacia e il profilo di sicurezza iniziale di ocrelizumab, ma finora i dati completi di sicurezza a lungo termine oltre pochi anni erano limitati. Questa ricerca affronta una questione cruciale per pazienti e clinici: quanto è sicuro il trattamento continuativo con ocrelizumab per molti anni?

Per i pazienti che considerano o utilizzano attualmente ocrelizumab, comprendere il profilo di sicurezza a lungo termine è essenziale per prendere decisioni terapeutiche informate. Questo studio fornisce l'analisi di sicurezza più completa ad oggi, monitorando i pazienti per fino a 7 anni di trattamento continuativo.

Metodi dello Studio e Popolazione dei Pazienti

Questa analisi ha combinato i dati di sicurezza di 11 diversi studi clinici, inclusi sia i periodi controllati iniziali che le fasi di estensione in aperto dove tutti i partecipanti hanno ricevuto ocrelizumab. I ricercatori hanno integrato dati di 5.680 pazienti con sclerosi multipla che hanno ricevuto almeno una dose di ocrelizumab.

La popolazione dei pazienti includeva 4.376 individui con SM recidivante e 1.304 con SM primariamente progressiva. L'età mediana all'inizio del trattamento era di 38 anni per i pazienti con SMR e 47 anni per quelli con SMPP, con un range di età da 18 a 66 anni. Questo rappresenta un ampio spettro di pazienti con SM tipicamente osservati nella pratica clinica.

L'esposizione totale a ocrelizumab è ammontata a 18.218 paziente-anni, che rappresenta una quantità sostanziale di dati per valutare i segnali di sicurezza. Più del 50% dei pazienti ha ricevuto almeno 5 dosi di ocrelizumab e il 28% almeno 10 dosi, indicando un'esposizione al trattamento a lungo termine.

Per contesto, i ricercatori hanno incluso anche dati post-marketing fino a luglio 2020, momento in cui circa 174.508 pazienti avevano iniziato il trattamento con ocrelizumab a livello globale, con 167.684 che hanno iniziato il trattamento dopo l'approvazione del farmaco, rappresentando 249.971 paziente-anni di esperienza nel mondo reale.

Profilo di Sicurezza Complessivo

L'analisi completa ha rilevato che ocrelizumab ha mantenuto un profilo di sicurezza coerente durante l'intero periodo di osservazione di 7 anni. Il tasso di tutti gli eventi avversi è stato di 248 per 100 paziente-anni (con un intervallo di confidenza del 95% di 246-251), che è rimasto stabile rispetto alle fasi precedenti degli studi clinici.

Gli eventi avversi gravi si sono verificati a un tasso di 7,3 per 100 paziente-anni (IC 95%: 7,0-7,7), anch'esso rimasto coerente con le osservazioni precedenti. Il tasso di interruzione del trattamento dovuto a eventi avversi è stato del 3,19% (181 su 5.680 pazienti) per fino a 7 anni, che è risultato inferiore ai tassi comparatori durante i periodi controllati (3,35% per placebo e 6,17% per interferone beta-1a per fino a 3 anni).

Le ragioni più comuni per l'interruzione del trattamento includevano:

• Neoplasie maligne (40 casi, che hanno richiesto interruzione obbligatoria)
• Reazioni correlate all'infusione (33 casi, per lo più verificatesi alla prima infusione)
• Infezioni (27 casi, per lo più non gravi)

Gli esiti fatali sono stati rari, con 26 casi segnalati (11 in pazienti con SMR e 15 in pazienti con SMPP) su 5.680 pazienti in 18.218 paziente-anni, rappresentando un tasso di 0,14 per 100 paziente-anni (IC 95%: 0,09-0,21). Le cause più frequenti sono state suicidi (7 casi), infezioni (4 casi), neoplasie maligne (4 casi) ed eventi cardiaci (3 casi).

Analisi Dettagliata dei Rischî Specifici

Reazioni Correlate all'Infusione: Queste sono rimaste tra gli eventi avversi più comuni, verificandosi a un tasso di 25,9 per 100 paziente-anni (IC 95%: 25,1-26,6) nella popolazione complessiva. È importante notare che il tasso è diminuito con le infusioni successive, indicando che queste reazioni sono più comuni durante il trattamento iniziale.

Infezioni: I tassi complessivi di infezione sono stati di 76,2 per 100 paziente-anni (IC 95%: 74,9-77,4), con le più comuni essendo:

• Infezioni delle vie urinarie (12,4 per 100 paziente-anni)
• Rinofaringite (raffreddore comune, 13,4 per 100 paziente-anni)
• Infezioni delle vie respiratorie superiori (9,7 per 100 paziente-anni)
• Bronchite (3,2 per 100 paziente-anni)
• Influenza (3,7 per 100 paziente-anni)

Infezioni Gravi: Queste si sono verificate a un tasso di 2,01 per 100 paziente-anni (IC 95%: 1,81-2,23), con le più comuni essendo:

• Infezioni delle vie urinarie (0,30 per 100 paziente-anni)
• Polmonite (0,30 per 100 paziente-anni)
• Cellulite (infezioni cutanee, 0,14 per 100 paziente-anni)

Le infezioni gravi da herpes virus sono state poco comuni (0,03 per 100 paziente-anni) e non sono stati segnalati casi di riattivazione dell'epatite B, criptococcosi, aspergillosi, listeriosi, toxoplasmosi o infezione da citomegalovirus.

Neoplasie Maligne: Il tasso complessivo di neoplasie maligne è stato di 0,46 per 100 paziente-anni (IC 95%: 0,37-0,57). Questo tasso è rimasto coerente con i range riportati nei dati epidemiologici per le popolazioni con SM, suggerendo che il trattamento con ocrelizumab non aumenta significativamente il rischio di cancro oltre quanto ci si aspetterebbe in questi pazienti.

Modifiche di Laboratorio e Monitoraggio

Lo studio ha monitorato attentamente i parametri di laboratorio per comprendere come ocrelizumab influenzi vari componenti ematici nel tempo:

Conteggi Linfocitari: Il trattamento con ocrelizumab ha determinato una diminuzione approssimativa del 15% nei conteggi linfocitari assoluti tra il basale e la settimana 12, probabilmente dovuta alla prevista deplezione dei linfociti B. Questi livelli sono poi rimasti stabili durante tutto il trattamento.

Linfociti T: L'analisi citofluorimetrica ha mostrato diminuzioni ≤6% nelle popolazioni di linfociti T CD3+ entro la settimana 2, principalmente guidate dalla riduzione dei linfociti T CD8+ piuttosto che dei linfociti T CD4+. Questi livelli si sono gradualmente ripresi al basale durante i periodi di estensione.

Neutrofili: La maggior parte dei pazienti ha mantenuto livelli di neutrofili nell'intervallo normale. La proporzione con neutropenia marcata (conteggio assoluto dei neutrofili <1,5 × 10⁹/L) è stata del 4,4% con ocrelizumab rispetto al 18,2% con interferone beta-1a negli studi su SMR.

Immunoglobuline: Lo studio ha rilevato importanti cambiamenti nei livelli anticorpali:

• I livelli di IgM sono diminuiti in media del 55,8% (riduzione media di 0,78 g/L)
• I livelli di IgG sono diminuiti a un tasso medio di 0,33 g/L all'anno (2,99% all'anno)
• I livelli di IgA hanno mostrato un declino graduale simile

Nonostante queste riduzioni, la proporzione di pazienti con livelli di immunoglobuline al di sotto del limite inferiore della norma è rimasta relativamente bassa (7,7% per IgG alla settimana 312 nella popolazione OPERA).

Esperienza nel Mondo Reale e Dati Post-Marketing

Al luglio 2020, i dati post-marketing di circa 174.508 pazienti che hanno iniziato il trattamento con ocrelizumab a livello globale hanno mostrato coerenza con i risultati degli studi clinici. Il tasso di mortalità negli setting del mondo reale è stato leggermente più alto a 0,28 per 100 paziente-anni (IC 95%: 0,26-0,31) rispetto allo setting degli studi clinici, il che è atteso data la popolazione di pazienti più ampia e meno selezionata nell'uso nel mondo reale.

Per quanto riguarda la leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), un'infezione cerebrale grave che può verificarsi con alcuni trattamenti immunosoppressivi, nessun caso è stato segnalato negli studi clinici al luglio 2020. Tuttavia, 9 casi confermati sono stati segnalati al di fuori degli studi clinici, 8 dei quali considerati casi di "carryover" da precedenti trattamenti con altri farmaci immunosoppressivi.

Ciò suggerisce che il rischio di LMP con ocrelizumab appare basso, particolarmente in pazienti che non sono stati precedentemente in terapie altamente immunosoppressive.

Conclusioni e Implicazioni Cliniche

Questa analisi di sicurezza completa a 7 anni fornisce dati rassicuranti per i pazienti che considerano o utilizzano attualmente ocrelizumab per la sclerosi multipla. La ricerca dimostra che il trattamento continuativo con ocrelizumab per fino a 7 anni negli studi clinici, seguito da più di 3 anni di uso più ampio nel mondo reale, mantiene un profilo di sicurezza favorevole e gestibile.

Non sono emerse nuove preoccupazioni di sicurezza con una durata di trattamento più lunga, il che è particolarmente importante per una condizione cronica come la SM che richiede una terapia a lungo termine. I tassi di infezioni gravi e neoplasie maligne sono rimasti coerenti con i range attesi nella popolazione con SM, suggerendo che questi rischî non sono significativamente aumentati dal trattamento con ocrelizumab.

Il declino graduale nei livelli di immunoglobuline osservato nel tempo richiede un monitoraggio continuo, ma il significato clinico di questo reperto richiede ulteriori studi, poiché i tassi di infezioni gravi non hanno mostrato un corrispondente aumento nel tempo.

Limitazioni dello Studio

Sebbene questo studio fornisca dati di sicurezza estesi, diverse limitazioni dovrebbero essere notate. L'uso di dati di estensione in aperto e controlli storici per il confronto significa che questo è considerato evidenza di Classe III, che non è robusta come i dati di studi randomizzati controllati.

La popolazione dei pazienti negli studi clinici potrebbe non rappresentare pienamente tutti i pazienti con SM nella pratica clinica, poiché gli studi tipicamente escludono pazienti con determinate comorbidità o malattia più avanzata. I dati post-marketing aiutano ad affrontare questa limitazione ma presentano le proprie sfide in termini di coerenza e completezza della segnalazione.

Inoltre, sebbene 7 anni rappresentino un tempo di follow-up sostanziale, saranno necessari dati a termine ancora più lungo per comprendere appieno il profilo di sicurezza su decadi di trattamento, il che potrebbe essere rilevante per pazienti più giovani con SM che potrebbero usare il farmaco per molti anni.

Raccomandazioni per i Pazienti

Sulla base di questa estesa analisi di sicurezza, i pazienti che usano ocrelizumab possono essere rassicurati riguardo al suo profilo di sicurezza a lungo termine. Tuttavia, emergono diverse importanti raccomandazioni:

1. Proseguire con il monitoraggio regolare: Gli esami ematici periodici per monitorare la conta linfocitaria, la conta dei neutrofili e i livelli di immunoglobuline rimangono importanti durante tutto il trattamento.
2. Segnalare tempestivamente le infezioni: Sebbene la maggior parte delle infezioni non sia stata grave, i pazienti dovrebbero segnalare prontamente qualsiasi segno di infezione al proprio medico, soprattutto considerando il modesto aumento del rischio di infezioni gravi.
3. Rispettare la premedicazione per infusione: La riduzione della frequenza delle reazioni da infusione con le somministrazioni successive supporta la continuazione del regime standard di premedicazione prima di ogni infusione.
4. Mantenere gli screening oncologici di routine: Il tasso di malignità è rimasto coerente con i tassi attesi nei pazienti con sclerosi multipla, sottolineando l'importanza degli screening oncologici appropriati per l'età indipendentemente dal trattamento.
5. Discutere le preoccupazioni con il neurologo: Qualsiasi preoccupazione riguardante il trattamento a lungo termine dovrebbe essere discussa con l'équipe medica, che può aiutare a bilanciare i benefici del controllo della malattia rispetto ai potenziali rischi.

Questa ricerca conferma che l'ocrelizumab rimane un'opzione terapeutica importante sia per la sclerosi multipla recidivante che per quella primariamente progressiva, con un profilo di sicurezza a lungo termine coerente.

Informazioni sulla fonte

Titolo originale dell'articolo: Sicurezza di Ocrelizumab in Pazienti con Sclerosi Multipla Recidivante e Primariamente Progressiva

Autori: Stephen L. Hauser, MD, Ludwig Kappos, MD, Xavier Montalban, MD, PhD, MBA, Licinio Craveiro, MD, PhD, Cathy Chognot, PhD, Richard Hughes, MD, Harold Koendgen, MD, PhD, Noemi Pasquarelli, PhD, MSc, Ashish Pradhan, MD, Kalpesh Prajapati, MSc, MPhil, e Jerry S. Wolinsky, MD

Pubblicazione: Neurology 2021;97:e1546-e1559. doi:10.1212/WNL.0000000000012700

Nota: Questo articolo divulgativo si basa su una ricerca sottoposta a revisione paritaria e mira a rappresentare accuratamente i risultati dello studio originale rendendoli accessibili ai lettori non specialisti.