Ofatumumab mostra risultati superiori rispetto a teriflunomide per pazienti con sclerosi multipla di nuova diagnosi

Indice

• Introduzione: Perché il trattamento precoce è importante nella SM
• Metodi dello studio: Come è stata condotta la ricerca
• Caratteristiche dei partecipanti: Chi era incluso nello studio
• Risultati principali: Dettagli completi con tutti i numeri
• Profilo di sicurezza: Effetti collaterali e tollerabilità del trattamento
• Implicazioni cliniche: Cosa significa per i pazienti
• Limitazioni dello studio: Cosa la ricerca non ha potuto dimostrare
• Raccomandazioni: Consigli pratici per i pazienti
• Informazioni sulla fonte

Introduzione: Perché il trattamento precoce è importante nella SM

La sclerosi multipla (SM) è la più comune malattia infiammatoria cronica e neurodegenerativa del sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale) nei giovani adulti, rappresentando una delle principali cause di disabilità non traumatica. Per i pazienti con SM recidivante (SMR), si riteneva che l'accumulo di disabilità avvenisse per stadi—inizialmente guidato dal recupero incompleto dopo le ricadute, poi dalla progressione indipendente dalle ricadute.

Tuttavia, prove crescenti dimostrano che sia le ricadute con recupero incompleto sia la progressione indipendente dall'attività di ricaduta (PIRA) contribuiscono alla disabilità fin dall'esordio della malattia, sebbene in proporzioni diverse. La ricerca suggerisce che la perdita neuroassonale—il principale motore della neurodegenerazione e della progressione irreversibile nella SM avanzata—possa già essere significativa nelle fasi precoci di SMR.

I pazienti più giovani con SMR mostrano tipicamente una maggiore attività di malattia clinica e alla risonanza magnetica, insieme a un danno assonale acuto più pronunciato. La perdita neuronale e di volume cerebrale inizia precocemente nel decorso della malattia, con alti livelli di disabilità, elevato carico lesionale e basso volume cerebrale associati a una prognosi sfavorevole della SM.

L'effetto delle terapie modificanti la malattia (DMT) sul peggioramento della disabilità nella SM è dipendente dall'età, con i pazienti più giovani e quelli in fase precoce di malattia che mostrano il maggior beneficio. Ciò rende essenziale un trattamento precoce con DMT ad alta efficacia in grado di rallentare l'accumulo di disabilità, sebbene spesso barriere impediscano un intervento precoce con questi trattamenti più efficaci.

Metodi dello studio: Come è stata condotta la ricerca

Questa analisi ha esaminato i dati degli studi di fase III ASCLEPIOS I e II, che erano studi randomizzati, in doppio cieco, a doppio simulacro, controllati attivamente e multicentrici di identico design condotti contemporaneamente in partecipanti con sclerosi multipla recidivante. Gli studi sono registrati su ClinicalTrials.gov (NCT02792218 e NCT02792231).

I partecipanti sono stati randomizzati (rapporto 1:1) per ricevere:

1. Ofatumumab: 20 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane (iniziando alla settimana 4 dopo la dose iniziale di 20 mg ai giorni 1, 7 e 14)
2. Teriflunomide: 14 mg per via orale una volta al giorno

Il trattamento è proseguito per un massimo di 30 mesi. L'analisi si è concentrata specificamente sulla sottopopolazione definita dal protocollo come recentemente diagnosticata e naive al trattamento (RDTN)—partecipanti che avevano ricevuto una diagnosi di SMR entro i 36 mesi precedenti lo screening e senza precedenti trattamenti con qualsiasi terapia modificante la malattia.

I ricercatori hanno analizzato multiple endpoint per valutare i benefici del trattamento:

• Tasso annualizzato di ricadute (TAR): numero di ricadute di SM confermate standardizzato a 1 anno
• Peggioramento confermato della disabilità (PCD) a 3 e 6 mesi misurato mediante cambiamenti della Expanded Disability Status Scale (EDSS)
• Progressione indipendente dall'attività di ricaduta (PIRA) a 3 e 6 mesi
• Misurazioni RM: lesioni T1 captanti gadolinio, nuove lesioni/allargamento di lesioni T2, cambiamenti del volume cerebrale
• Nessuna evidenza di attività di malattia (NEDA-3): assenza di ricadute, assenza di peggioramento della disabilità, assenza di attività alla RM
• Concentrazione di catena leggera del neurofilamento (NfL): un biomarcatore del danno nervoso
• Esiti di sicurezza: eventi avversi, eventi avversi gravi e tassi di interruzione

Caratteristiche dei partecipanti: Chi era incluso nello studio

Dei 1.882 partecipanti complessivi negli studi ASCLEPIOS, 615 (32,7%) soddisfacevano i criteri per pazienti con SM recentemente diagnosticata e naive al trattamento. Questi partecipanti sono stati divisi in:

• Gruppo ofatumumab: 314 pazienti
• Gruppo teriflunomide: 301 pazienti

I partecipanti RDTN erano stati diagnosticati con SM molto recentemente—una mediana di 0,35 anni per i pazienti in trattamento con ofatumumab e 0,36 anni per quelli in trattamento con teriflunomide, con un intervallo da 0,1 a 2,9 anni dalla diagnosi per entrambi i gruppi.

Le caratteristiche demografiche e di malattia chiave mostravano:

• Età media: 36,8 anni (ofatumumab) vs. 35,7 anni (teriflunomide)
• Genere: 69,1% donne (ofatumumab) vs. 64,8% donne (teriflunomide)
• Tipo di SM: 99% aveva SM recidivante-remittente (SMRR) in entrambi i gruppi
• Punteggio EDSS medio: 2,30 (ofatumumab) vs. 2,28 (teriflunomide)—indicante disabilità lieve
• 44,9% dei pazienti in trattamento con ofatumumab e 43,2% di quelli in trattamento con teriflunomide presentavano lesioni captanti gadolinio al basale

Rispetto alla popolazione complessiva dello studio, i partecipanti RDTN erano più giovani con punteggi di disabilità più bassi e minore volume totale delle lesioni T2, come atteso per pazienti recentemente diagnosticati.

L'esposizione al trattamento è stata sostanziale:

• Durata mediana: 1,7 anni (ofatumumab) vs. 1,6 anni (teriflunomide)
• 90% dei pazienti ha ricevuto trattamento per più di 1 anno
• Oltre il 25% ha ricevuto trattamento per più di 2 anni

L'aderenza è stata eccellente—98,8% per ofatumumab e 98,9% per teriflunomide, con il 54,5% e il 58,5% che hanno raggiunto un'aderenza perfetta, rispettivamente.

Risultati principali: Dettagli completi con tutti i numeri

I risultati hanno dimostrato vantaggi significativi per ofatumumab attraverso multiple misure di attività e progressione della malattia SM.

Riduzione delle ricadute: Ofatumumab ha ridotto il tasso annualizzato di ricadute del 50% rispetto a teriflunomide:

• TAR: 0,09 (ofatumumab) vs. 0,18 (teriflunomide)
• Rapporto dei tassi: 0,50 (IC 95%: 0,33, 0,74)
• Significatività statistica: p < 0,001

Progressione della disabilità: Ofatumumab ha ritardato significativamente il peggioramento confermato della disabilità:

• PCD a 3 mesi: riduzione del rischio del 38% (HR: 0,62; IC 95%: 0,37, 1,03; p = 0,065)
• PCD a 6 mesi: riduzione del rischio del 46% (HR: 0,54; IC 95%: 0,30, 0,98; p = 0,044)

Oltre la metà di tutti gli eventi di peggioramento della disabilità si è verificata senza ricadute (progressione indipendente dall'attività di ricaduta):

• Eventi 3mPCD: 13/24 (ofatumumab) vs. 20/37 (teriflunomide) erano PIRA
• Eventi 6mPCD: 9/17 (ofatumumab) vs. 17/30 (teriflunomide) erano PIRA

PIRA (Progressione Indipendente dall'Attività di Ricaduta): Nei pazienti senza ricadute confermate:

• 3mPIRA: 6,6% (ofatumumab) vs. 9,1% (teriflunomide); HR: 0,55 (0,27, 1,11); p = 0,096
• 6mPIRA: 3,6% (ofatumumab) vs. 7,7% (teriflunomide); HR: 0,44 (0,20, 1,00); p = 0,049

Esiti RM: Ofatumumab ha ridotto drasticamente l'attività di malattia alla RM:

• Lesioni T1 captanti gadolinio: riduzione del 95% (0,02 vs. 0,39 lesioni per scansione; rapporto dei tassi: 0,05; p < 0,001)
• Nuove lesioni/allargamento di lesioni T2: riduzione dell'82% (0,86 vs. 4,78 lesioni per anno; rapporto dei tassi: 0,18; p < 0,001)
• Perdita di volume cerebrale: Nessuna differenza significativa tra i gruppi (-0,30% vs. -0,31% annualmente; p = 0,9)

Nessuna Evidenza di Attività di Malattia (NEDA-3): Ofatumumab ha aumentato significativamente le probabilità di raggiungere NEDA-3 (nessuna ricaduta, nessun peggioramento della disabilità, nessuna attività alla RM):

• Anno 1: 47,0% vs. 24,7% (Rapporto di probabilità: 3,31; p < 0,001)
• Anno 2: 92,1% vs. 46,8% (Rapporto di probabilità: 14,68; p < 0,001)
• Complessivo (0-24 mesi): 44,6% vs. 17,7% (Rapporto di probabilità: 4,63; p < 0,001)

Catena Leggera del Neurofilamento (Biomarcatore): Le concentrazioni sieriche di NfL (un marcatore di danno nervoso) erano significativamente più basse con ofatumumab:

• Mese 3: 8,72 vs. 9,13 pg/mL (non significativo)
• Mese 12: 6,60 vs. 8,61 pg/mL (riduzione del 24%; p < 0,001)
• Mese 24: 6,47 vs. 8,10 pg/mL (riduzione del 20%; p < 0,001)

Profilo di sicurezza: Effetti collaterali e tollerabilità del trattamento

I risultati di sicurezza nei partecipanti recentemente diagnosticati e naive al trattamento sono stati gestibili e coerenti con la popolazione complessiva ASCLEPIOS.

Eventi Avversi Complessivi:

• Ofatumumab: 84,7% dei partecipanti ha sperimentato qualsiasi evento avverso
• Teriflunomide: 86,0% dei partecipanti ha sperimentato qualsiasi evento avverso

Eventi Avversi Comuni (presenti in ≥10% dei pazienti):

Per ofatumumab:

• Rinofaringite (raffreddore comune)
• Reazioni sistemiche correlate all'iniezione
• Cefalea
• Infezioni delle vie respiratorie superiori

Per teriflunomide:

• Rinofaringite
• Alopecia (perdita di capelli)
• Infezione delle vie respiratorie superiori
• Reazioni sistemiche correlate all'iniezione (da iniezioni di placebo)
• Cefalea
• Affaticamento

Eventi Avversi Gravi:

• Ofatumumab: 22 partecipanti (7,0%)
• Teriflunomide: 16 partecipanti (5,3%)
• Non si sono verificati decessi in nessuno dei gruppi di trattamento

Reazioni Correlate all'Iniezione:

• Reazioni sistemiche correlate all'iniezione: 20,1% (ofatumumab) vs. 15,0% (teriflunomide—che riceveva iniezioni di placebo)
• Reazioni nel sito di iniezione: 14,0% (ofatumumab) vs. 7,0% (teriflunomide)
• Dopo la prima iniezione, la frequenza delle reazioni sistemiche era simile tra i gruppi

Implicazioni cliniche: Cosa significa per i pazienti

Questa analisi fornisce prove convincenti che ofatumumab offre un'efficacia superiore rispetto a teriflunomide per pazienti con sclerosi multipla recentemente diagnosticata e naive al trattamento. La riduzione del 50% del tasso di ricadute, la riduzione del 46% della progressione della disabilità e tassi significativamente più elevati di raggiungimento dell'assenza di evidenza di attività di malattia dimostrano benefici clinici sostanziali.

Per i pazienti con SM di nuova diagnosi, questi risultati suggeriscono che iniziare con una terapia ad alta efficacia come ofatumumab possa fornire migliori outcomes a lungo termine controllando più efficacemente l'attività di malattia fin dall'inizio. La significativa riduzione della progressione indipendente dall'attività di ricaduta è particolarmente importante, poiché questo tipo di accumulo di disabilità avviene silenziosamente senza ricadute evidenti.

Il profilo di sicurezza gestibile e l'opzione per la somministrazione domiciliare senza premedicazione rendono ofatumumab una scelta pratica per il trattamento precoce. Gli elevati tassi di aderenza osservati nello studio suggeriscono che i pazienti generalmente tollerano bene il trattamento.

Le riduzioni drammatiche delle lesioni RM (riduzione del 95% delle lesioni captanti gadolinio e riduzione dell'82% delle nuove lesioni T2) indicano una forte soppressione dell'attività infiammatoria, che potrebbe tradursi in una migliore preservazione del tessuto cerebrale nel tempo.

Limitazioni dello studio: Cosa la ricerca non ha potuto dimostrare

Sebbene questa analisi fornisca intuizioni preziose, diverse limitazioni dovrebbero essere considerate:

Questa era un'analisi post hoc di un sottogruppo di partecipanti di studi più ampi, non un endpoint primario pre-specificato. I risultati dovrebbero essere interpretati come esplorativi piuttosto che definitivi.

La durata dello studio di circa 1,7 anni di esposizione mediana è relativamente breve per valutare gli esiti di disabilità a lungo termine nella SM, che tipicamente evolve nell'arco di decenni. È necessario un follow-up più prolungato per comprendere l'impatto completo sulla progressione della disabilità.

Il confronto è stato limitato al teriflunomide anziché ad altre terapie modificanti la malattia ad alta efficacia. I risultati non dimostrano come l'ofatumumab si confronti con tutte le opzioni di trattamento di prima linea disponibili.

L'analisi si è concentrata sugli esiti clinici e di risonanza magnetica ma non ha incluso gli esiti riportati dai pazienti o le misure di qualità della vita, che sono aspetti importanti della gestione della SM dal punto di vista del paziente.

Infine, sebbene la popolazione naive al trattamento rappresenti un sottogruppo importante, i risultati potrebbero non essere generalizzabili a tutte le popolazioni di pazienti con SM, in particolare quelle con maggiore durata di malattia o pregressa esposizione terapeutica.

Raccomandazioni: Consigli pratici per i pazienti

Sulla base di questi risultati di ricerca, i pazienti con sclerosi multipla diagnosticata di recente dovrebbero considerare quanto segue:

Discutere il trattamento precoce ad alta efficacia: Avere una conversazione dettagliata con il proprio neurologo sui potenziali benefici di iniziare con una terapia ad alta efficacia come l'ofatumumab piuttosto che escalare da trattamenti di efficacia moderata. Le evidenze suggeriscono che questo approccio può controllare meglio l'attività di malattia fin dall'inizio.

Comprendere le opzioni terapeutiche: Informarsi sulle diverse modalità di somministrazione: l'ofatumumab è un'iniezione sottocutanea mensile che può essere autosomministrata a domicilio, mentre il teriflunomide è un farmaco orale giornaliero. Valutare quale approccio si adatti meglio al proprio stile di vita e alle proprie preferenze.

Monitorare gli effetti collaterali: Essere consapevoli dei potenziali effetti collaterali di ciascun farmaco. L'ofatumumab può causare reazioni correlate all'iniezione, specialmente all'inizio del trattamento, mentre il teriflunomide può causare perdita di capelli. Segnalare qualsiasi preoccupazione al proprio team sanitario.

Monitoraggio regolare: Indipendentemente dal trattamento scelto, impegnarsi per un regolare follow-up e monitoraggio con risonanza magnetica come raccomandato dal neurologo. La rilevazione precoce dell'attività di malattia consente tempestivi aggiustamenti terapeutici.

Decisione condivisa: Collaborare con il proprio team sanitario per prendere decisioni terapeutiche allineate ai propri obiettivi, valori e stile di vita, considerando le più recenti evidenze su efficacia e sicurezza dei trattamenti.

Informazioni sulla fonte

Titolo originale dell'articolo: "Efficacia e sicurezza di ofatumumab in pazienti con sclerosi multipla diagnosticata di recente e naive al trattamento: Risultati da ASCLEPIOS I e II"

Autori: Jutta Gärtner, Stephen L Hauser, Amit Bar-Or, Xavier Montalban, Jeffrey A Cohen, Anne H Cross, Kumaran Deiva, Habib Ganjgahi, Dieter A Häring, Bingbing Li, Ratnakar Pingili, Krishnan Ramanathan, Wendy Su, Roman Willi, Bernd Kieseier, Ludwig Kappos

Pubblicazione: Multiple Sclerosis Journal, 2022, Vol. 28(10) 1562–1575

Nota: Questo articolo divulgativo per pazienti si basa sulla ricerca peer-reviewed degli studi clinici ASCLEPIOS I e II, registrati su ClinicalTrials.gov (NCT02792218 e NCT02792231).