Questa revisione completa mette in discussione la visione tradizionale dell'alopecia areata come singola malattia, proponendo invece che rappresenti diversi sottotipi biologici con prognosi distinte. L'articolo esplora come l'alopecia areata autoimmune (AAA) differisca dalle forme non autoimmuni, esamina perché i pazienti atopici abbiano esiti peggiori, e sottolinea l'importanza cruciale del collasso del privilegio immunitario del follicolo pilifero in tutti i casi di AA. La ricerca suggerisce che i futuri trattamenti dovrebbero essere personalizzati per specifici sottotipi di AA una volta sviluppati biomarcatori affidabili.
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Ripensare l'Alopecia Areata: Diversi Tipi Biologici e Implicazioni Terapeutiche
Indice
- Introduzione: Sfidare le Visioni Tradizionali
- L'Alopecia Areata è una Malattia Unica o Molteplici?
- Alopecia Areata Autoimmune vs. Non Autoimmune
- La Necessità Critica di Migliori Biomarcatori
- Perché la Prognosi Differisce Così Tanto tra i Pazienti
- Oltre i Linfociti T CD8+: Altri Attori Immunitari
- Il Ruolo Centrale del Privilegio Immunitario del Follicolo Pilifero
- Cosa Significa per i Trattamenti Futuri
- Informazioni sulla Fonte
Introduzione: Sfidare le Visioni Tradizionali
Questo articolo di prospettiva, basato sulle discussioni al Vertice 2018 della National Alopecia Areata Foundation, riesamina le questioni fondamentali sulle cause dell'alopecia areata. L'autore sostiene che la visione tradizionale dell'AA come entità patologica unica non si adatta più a quanto i ricercatori hanno appreso sulle sue variabili presentazioni ed esiti.
I ricercatori riconoscono ora che il caratteristico modello di perdita di capelli dell'AA richiede quattro condizioni specifiche per svilupparsi. Primo, deve esserci un infiltrato infiammatorio di cellule attorno ai bulbi piliferi che secerne interferone-gamma (IFNg). Secondo, il privilegio immunitario naturale del follicolo pilifero deve collassare. Terzo, deve verificarsi una distrofia follicolare maggiore che porta alla caduta dei capelli. Quarto, tipicamente avviene una regressione prematura dei follicoli piliferi.
Ciò che è particolarmente interessante è che la ricerca mostra che questo modello di perdita di capelli dell'AA a volte può svilupparsi senza una specifica risposta autoimmune contro gli antigeni del follicolo pilifero. Ciò suggerisce che l'AA potrebbe non essere sempre una distinta entità patologica, ma piuttosto un modello di risposta stereotipato che anche i follicoli piliferi sani possono dimostrare se queste quattro condizioni coincidono.
L'Alopecia Areata è una Malattia Unica o Molteplici?
L'estremamente variabile presentazione e prognosi dei diversi tipi di AA ha a lungo suggerito che potrebbe non trattarsi di una singola malattia. Sebbene il campo continui a distinguere l'AA in base all'estensione e alla distribuzione della perdita di capelli (focale, multifocale, totale, universale, diffusa), queste classificazioni cliniche potrebbero non riflettere differenze biologiche sottostanti.
La ricerca indica che con l'aumentare della cronicità, il fenotipo dell'AA cambia dinamicamente. L'AA acuta a progressione rapida mostra un effluvio in anagen (caduta di capelli durante la fase di crescita), mentre l'AA cronica dimostra un effluvio in telogen (caduta di capelli a riposo) con exogen prematuro (caduta del capello).
Sappiamo che i soli linfociti T CD8+ possono innescare lesioni di perdita di capelli simile all'AA, mentre gli autoanticorpi contro gli antigeni del follicolo pilifero non riescono a farlo. Tuttavia, alcune sottopopolazioni di cellule natural killer (NK) possono anche indurre lesioni di AA senza richiedere una predisposizione genetica specifica o autoantigeni. Ciò supporta l'idea che un danno non specifico al follicolo pilifero potrebbe essere sufficiente per scatenare l'AA in alcuni casi.
Alopecia Areata Autoimmune vs. Non Autoimmune
L'articolo propone di distinguere tra alopecia areata autoimmune (AAA) e forme non autoimmuni. Solo nei pazienti con AAA vi è evidenza di una specifica risposta autoimmune dipendente dai linfociti T CD8+ in cui i ricercatori possono dimostrare linfociti T autoreattivi contro autoantigeni associati al follicolo pilifero.
I pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per altri disturbi autoimmuni, AA a recidiva frequente o AA a progressione rapida possono essere i principali candidati per mostrare la variante AAA. Solo in questa sottopopolazione ha senso cercare autoantigeni patogeni e linfociti T autoreattivi.
Per le forme non AAA, il modello di risposta dell'AA può risultare da un danno non specifico al follicolo pilifero che porta al collasso del privilegio immunitario e a sufficiente distrofia follicolare. Questa distinzione ha importanti implicazioni per gli approcci terapeutici, come discusso più avanti in questo articolo.
La Necessità Critica di Migliori Biomarcatori
Identificare biomarcatori affidabili per distinguere il sottogruppo AAA dagli altri tipi di AA è clinicamente cruciale. Solo nell'AA autoimmune ha senso sviluppare una terapia curativa mirata a ristabilire la tolleranza contro gli autoantigeni del follicolo pilifero o eliminare i linfociti T CD8+ autoreattivi per ottenere un successo terapeutico duraturo.
Per le forme non autoimmuni di AA, una terapia sintomatica che ristabilisca e mantenga il privilegio immunitario del follicolo pilifero può essere sufficiente. Il campo necessita di biomarcatori molecolari che possano distinguere in modo affidabile i pazienti AAA dalle forme non autoimmuni con prognosi migliore.
Attualmente, gli indicatori clinici forniscono le informazioni prognostiche più affidabili. Questi includono:
- Estensione, distribuzione e progressione delle lesioni di perdita di capelli
- Presenza di ofiasi (pattern a banda attorno all'attaccatura)
- Distrofia o pitting ungueale
- Presenza di atopia (tendenze allergiche)
- Età alla prima comparsa di AA
- Anamnesi familiare di AA o malattie autoimmuni associate
Qualsiasi biomarcatore molecolare proposto deve dimostrare di essere più informativo, affidabile e costo-efficace di questi indicatori clinici.
Perché la Prognosi Differisce Così Tanto tra i Pazienti
La ricerca sull'AA deve spiegare perché non solo l'estensione e la distribuzione delle lesioni, ma anche la prognosi della malattia differisca sostanzialmente tra gli individui. La possibilità di ricrescita spontanea dei capelli varia da relativamente alta nei pazienti non atopici il cui primo episodio è avvenuto dopo la pubertà senza distrofia ungueale o anamnesi familiare, a scarsa nei pazienti atopici prepuberali con anamnesi familiare di AA o altre malattie autoimmuni.
Mancano ancora spiegazioni soddisfacenti sul perché certi pattern lesionali (come l'ofiasi) o il coinvolgimento ungueale siano marcatori prognostici affidabili, o perché comorbidità come la sindrome di Down e il lupus eritematoso si associno a prognosi negativa. La base molecolare dell'"atopia" rimane poco compresa e potrebbe coinvolgere anomalie neurofisiologiche come la segnalazione beta-2 adrenergica difettosa riscontrata in molti pazienti con dermatite atopica.
Mastociti ed eosinofili (cellule immunitarie associate alle allergie) potrebbero essere importanti per capire perché i pazienti atopici con AA hanno prognosi peggiore. La ricerca mostra:
- Il numero di eosinofili e mastociti perifollicolari è significativamente aumentato in molti campioni cutanei lesionali di AA
- Queste classiche cellule immunitarie associate all'atopia potrebbero svolgere un ruolo più importante nell'AA di quanto precedentemente apprezzato
- Difetti della segnalazione beta-2 adrenergica nei mastociti e/o eosinofili potrebbero contribuire a una prognosi peggiore nei pazienti atopici con AA
Oltre i Linfociti T CD8+: Altri Attori Immunitari
Sebbene molta ricerca si sia concentrata sui linfociti T CD8+, altre cellule immunitarie meritano attenzione. Il numero e la percentuale di mastociti perifollicolari degranulati sono significativamente più alti nella cute lesionale rispetto a quella non lesionale di AA. Queste cellule proliferano in modo anomalo, mostrano aumentati contatti fisici con i linfociti T CD8+ e passano da fenotipi immuno-inibitori a pro-infiammatori, promuovendo l'autoimmunità.
Il ruolo del microbioma del follicolo pilifero e la sua potenziale disbiosi (squilibrio) nel mantenere o danneggiare il privilegio immunitario del follicolo pilifero rappresenta una frontiera essenzialmente inesplorata nella ricerca sull'AA. L'effetto terapeutico potenziale dei trapianti di microbiota fecale e il ruolo discusso della disbiosi intestinale nell'AA supportano ulteriormente l'esplorazione di fattori microbiologici.
Altre cellule immunitarie oltre ai linfociti T CD8+ contribuiscono all'AA:
- I linfociti T CD4+ guidano la gravità e l'estensione della malattia
- I linfociti T regolatori possono svolgere ruoli modulatori importanti
- I linfociti T della memoria residente potrebbero essere coinvolti nella recidiva dell'AA nelle stesse sedi
- Le cellule NK hanno ruoli funzionali maggiori nella patobiologia dell'AA
- I linfociti T gamma e/o delta sembrano svolgere ruoli importanti, non antigene-specifici, nell'innescare il collasso del privilegio immunitario
Il Ruolo Centrale del Privilegio Immunitario del Follicolo Pilifero
Tutte le evidenze suggeriscono che il modello di perdita di capelli dell'AA non si sviluppa senza prima far collassare il relativo privilegio immunitario fisiologico del follicolo pilifero. Terapeuticamente, la sfida principale rimane prevenire il collasso del privilegio immunitario (per fermare la progressione) e ripristinarlo in modo duraturo (per permettere la ricrescita senza immediato riattacco).
Gli inibitori JAK probabilmente lo raggiungono efficacemente—sebbene non in tutti i pazienti, tipicamente solo temporaneamente e con potenziali effetti avversi. La priorità assoluta dovrebbe essere sviluppare guardiani del privilegio immunitario universalmente efficaci, ben tollerati e costo-efficienti e comprendere come i follicoli piliferi producono tali agenti.
Candidate terapie promettenti includono FK506 topico (tacrolimus) in veicoli che consegnano concentrazioni efficaci di farmaco ai bulbi piliferi, e analoghi sistemici "superpotenti" dell'alfa-melanocito-stimolante. La strategia più allettante potrebbe essere sviluppare agenti topici che upregolino la produzione di guardiani endogeni del privilegio immunitario come alfa-MSH, TGFb1/2, IL-10 e VIP (peptide intestinale vasoattivo).
Cosa Significa per i Trattamenti Futuri
Questa nuova comprensione suggerisce che la futura gestione dell'AA dovrebbe essere personalizzata in base al specifico pathway patogenetico in ogni paziente. Ciò richiederebbe biomarcatori diagnostici che identifichino i distinti pathway sottostanti il modello di risposta dell'AA nei singoli pazienti.
Poiché l'AA è profondamente territoriale (specifico per sede), ciò richiederà probabilmente biopsie cutanee, con biomarcatori sierici/sanguigni che servano come parametri ausiliari. L'obiettivo ultimo è acquisire padronanza nel proteggere e ripristinare il privilegio immunitario del follicolo pilifero, che rappresenterebbe un avanzamento maggiore nel trattamento dell'AA.
Le principali implicazioni terapeutiche includono:
- L'AA autoimmune può richiedere terapie che ristabiliscano la tolleranza contro specifici autoantigeni
- Le forme non autoimmuni possono rispondere a trattamenti che mantengono il privilegio immunitario senza mirare specifici pathway immunitari
- Brevi cicli di inibitori Jak possono essere giustificati anche in pazienti non AAA con estesa perdita di capelli resistente alla terapia
- La terapia sistemica a lungo termine potrebbe non essere giustificata nel sottogruppo non AAA a causa della recidiva dopo sospensione
- Il trattamento dovrebbe essere personalizzato in base al specifico pathway patogenetico in ogni paziente
Informazioni sulla Fonte
Titolo Originale dell'Articolo: The Evolving Pathogenesis of Alopecia Areata: Major Open Questions
Autore: Ralf Paus
Pubblicazione: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10
DOI: 10.1016/j.jisp.2020.04.002
Questo articolo divulgativo si basa su ricerca peer-reviewed da una rivista dermatologica leader. L'articolo di prospettiva originale è stato pubblicato come parte di un supplemento sponsorizzato dalla National Alopecia Areata Foundation a seguito del loro Vertice 2018.