L'evoluzione delle terapie mirate per i tumori cerebrali pediatrici di basso grado

Indice

• Introduzione: comprendere i gliomi pediatrici di basso grado
• L'evoluzione degli approcci terapeutici per i pLGG
• Scoperta molecolare: l'identificazione della via MAPK
• Terapie mirate per i pLGG: inibitori di BRAF e MEK
• Risultati degli studi clinici e dati di efficacia
• Sfide attuali e limitazioni della terapia mirata
• Effetti collaterali e gestione della tossicità
• Direzioni future e ricerca in corso
• Implicazioni per pazienti e famiglie
• Fonti informative

Introduzione: comprendere i gliomi pediatrici di basso grado

I gliomi pediatrici di basso grado (pLGG) rappresentano i tumori cerebrali più frequenti in età pediatrica. Sebbene questi tumori non siano tipicamente aggressivi, presentano sfide significative poiché spesso recidivano dopo il trattamento iniziale e molti pazienti richiedono cicli terapeutici multipli nel tempo.

Il tasso di sopravvivenza a lungo termine per i bambini con pLGG supera il 90%, un dato eccellente per le famiglie. Tuttavia, questa prospettiva positiva presenta un importante caveat: i bambini spesso sperimentano tossicità cumulativa da trattamenti multipli, conducendo a seri problemi di salute a lungo termine e ridotta qualità della vita.

L'asportazione chirurgica rimane il trattamento primario quando possibile, ottenendo la guarigione in circa il 60% dei casi. Per i tumori non completamente asportabili o che recidivano dopo chirurgia, sono necessari trattamenti aggiuntivi. È in questo ambito che si sono registrati progressi straordinari negli ultimi anni.

L'evoluzione degli approcci terapeutici per i pLGG

L'approccio terapeutico ai pLGG è evoluto drammaticamente nel corso dei decenni. Negli anni '70 e '80, la radioterapia rappresentava il trattamento standard per i tumori non completamente asportabili o recidivati dopo chirurgia. Tuttavia, i ricercatori scoprirono successivamente che le radiazioni causavano danni a lungo termine significativi, a volte più gravi della malattia stessa.

Una revisione di un ampio database di 4.040 casi pediatrici di LGG trattati tra il 1973 e il 2008 rivelò dati sorprendenti: la radioterapia costituiva il maggior fattore di rischio di morte nell'analisi multivariata della sopravvivenza globale a 20 anni, con un hazard ratio di 3,9. Ciò significa che i bambini sottoposti a radioterapia presentavano un rischio di morte quasi quadruplo in un periodo di 20 anni rispetto a quelli non irradiati.

Di conseguenza, la chemioterapia divenne il trattamento preferito rispetto alla radioterapia. Uno studio clinico di fase 3 pivotale dimostrò che la chemioterapia otteneva una sopravvivenza libera da eventi a 5 anni del 45 ± 3,2% e una sopravvivenza globale dell'86 ± 2,2%. Sebbene questi numeri rappresentassero un progresso, quasi la metà dei pazienti manifestava ancora progressione tumorale entro cinque anni, richiedendo trattamenti aggiuntivi.

Scoperta molecolare: l'identificazione della via MAPK

Il panorama terapeutico iniziò a cambiare radicalmente nei primi anni 2000 quando i ricercatori fecero una scoperta cruciale sui meccanismi molecolari alla base dei pLGG. Attraverso analisi genomiche, gli scienziati identificarono che la maggior parte di questi tumori presenta alterazioni genetiche nella cosiddetta via MAPK.

Nello specifico, i ricercatori scoprirono che l'84% dei gliomi pediatrici di basso grado ospita un'alterazione genetica nella via MAPK, con upregolazione quasi universale di questa via nei suddetti tumori. Le anomalie genetiche più frequenti identificate includevano:

• Fusioni KIAA1549-BRAF (presenti in molti astrocitomi pilocitici)
• Mutazioni BRAF-V600 (presenti in circa il 19% dei LGG pediatrici)

Questa scoperta fu rivoluzionaria perché significava che, invece di utilizzare chemioterapici ad ampio spettro che colpiscono sia cellule tumorali che sane, i medici potevano ora impiegare terapie mirate che bloccano specificamente i segnali anomali responsabili della crescita tumorale.

Terapie mirate per i pLGG: inibitori di BRAF e MEK

L'identificazione delle alterazioni della via MAPK condusse allo sviluppo di trattamenti mirati specificamente progettati per bloccare questi segnali anomali. Le principali categorie di farmaci mirati includono:

Inibitori di BRAF-V600E

Farmaci come il dabrafenib prendono di mira specificamente la mutazione BRAF-V600. Negli studi clinici, il dabrafenib mostrò un tasso di risposta complessivo del 44% con un tasso di sopravvivenza libera da progressione a 1 anno dell'85%. È importante sottolineare che questi inibitori funzionano solo per tumori con la specifica mutazione BRAF-V600 e possono paradossalmente accelerare la crescita in tumori con fusioni BRAF.

Inibitori di MEK

Poiché MEK rappresenta il gene a valle nella via MAPK, gli inibitori di MEK come il selumetinib possono colpire multiple tipologie di alterazioni MAPK. Gli studi clinici hanno mostrato risultati impressionanti:

• Il selumetinib raggiunse una sopravvivenza libera da progressione a 2 anni del 69 ± 9,8%
• Il 36% dei pazienti con tumori BRAF-alterati presentava risposte parziali sostenute
• Il 40% dei pazienti con pLGG associati a neurofibromatosi di tipo 1 presentava risposte parziali sostenute

Terapia di combinazione

Basandosi sulla ricerca oncologica negli adulti, la combinazione di inibitori di BRAF e MEK ha dimostrato outcomes migliori rispetto ai singoli agenti. Negli studi pediatrici, la combinazione dabrafenib-trametinib dimostrò:

• Tasso di risposta complessivo del 47% contro l'11% della chemioterapia
• Beneficio clinico nell'86% dei pazienti contro il 46% con chemioterapia
• Eventi avversi di grado 3 o superiore solo nel 47% dei pazienti contro il 94% con chemioterapia

Risultati degli studi clinici e dati di efficacia

L'efficacia dei vari trattamenti per i pLGG è stata ampiamente studiata in studi clinici. I dati mostrano un chiaro vantaggio per le terapie mirate rispetto agli approcci tradizionali:

Risultati della chemioterapia tradizionale:

• Vincristina/carboplatino: sopravvivenza libera da progressione a 5 anni del 39 ± 4%
• Regime TPCV: sopravvivenza libera da progressione a 5 anni del 52 ± 5%
• Vinblastina: sopravvivenza libera da progressione a 5 anni del 53,2%
• Combinazioni multiple di farmaci: sopravvivenza libera da progressione a 5 anni del 34%
• Avastin/irinotecan: sopravvivenza libera da progressione a 2 anni del 47,8 ± 9,27%

Risultati della terapia mirata:

• Dabrafenib: sopravvivenza libera da progressione a 1 anno dell'85%
• Selumetinib: sopravvivenza libera da progressione a 2 anni del 70%
• Trametinib: sopravvivenza libera da progressione a 1 anno dell'83,1%
• Dabrafenib + Trametinib: sopravvivenza libera da progressione a 1 anno del 67% contro il 26% con chemioterapia

Questi risultati furono così convincenti che nel marzo 2023 la FDA approvò la combinazione dabrafenib-trametinib per il trattamento dei pLGG con mutazione BRAF-V600E, sostituendo di fatto la chemioterapia come trattamento di prima linea per questo specifico sottogruppo.

Sfide attuali e limitazioni della terapia mirata

Nonostante i progressi straordinari, le terapie mirate per i pLGG affrontano diverse sfide significative che i ricercatori stanno cercando di risolvere:

Resistenza al trattamento

Alcuni tumori sviluppano resistenza alle terapie mirate attraverso vari meccanismi. La ricerca ha identificato diverse vie di resistenza:

• Resistenza MEK/ERK-dipendente (a volte superabile con terapia combinata)
• Resistenza MEK/ERK-indipendente (inclusa resistenza mediata da EGFR)
• Autofagia (processo di riciclo cellulare che aiuta i tumori a sopravvivere al trattamento)

I ricercatori stanno testando approcci combinati, come l'aggiunta di idrossiclorochina (un inibitore dell'autofagia) agli inibitori MAPK, per superare questi meccanismi di resistenza.

Crescita di rimbalzo dopo sospensione del trattamento

Un fenomeno particolarmente preoccupante è la rapida ricrescita tumorale dopo l'interruzione della terapia mirata. Uno studio su 56 pLGG mutanti BRAF-V600E rilevò che il 76,5% manifestava rapida progressione dopo sospensione degli inibitori BRAF, con crescita di rimbalzo a una mediana di 2,3 mesi.

La buona notizia è che il 90% di questi pazienti rispondeva nuovamente quando ritrattato con inibizione BRAF. Tuttavia, questo solleva difficili interrogativi sulla durata necessaria di questi farmaci nei bambini—possibilmente a tempo indefinito.

Effetti collaterali e gestione della tossicità

Sebbene le terapie mirate generalmente presentino meno effetti collaterali gravi rispetto alla chemioterapia, causano comunque tossicità specifiche che richiedono attenta gestione:

Tossicità cutanea

I problemi cutanei rappresentano l'effetto collaterale più comune, interessando molti pazienti in trattamento con inibitori MAPK. Questi possono includere:

• Rash maculopapulare (lesioni cutanee rosse rilevate)
• Eruzioni follicolari (infiammazione dei follicoli piliferi)
• Eritema (arrossamento cutaneo)
• Alterazioni simil-cheratosi pilare (pelle ruvida e irregolare)
• Fotosensibilità (aumentata sensibilità solare)

Fortunatamente, i medici hanno sviluppato strategie efficaci di prevenzione e gestione includendo protezione solare, emollienti, corticosteroidi topici e talvolta antibiotici o steroidi orali.

Altri effetti collaterali significativi

Le terapie mirate possono anche causare:

• Problemi cardiaci: circa il 10% dei pazienti adulti sperimenta ridotta funzione cardiaca
• Prolungamento del QTc: problema del ritmo cardiaco osservato nel 3% dei pazienti
• Problemi oftalmologici: varie infiammazioni oculari e alterazioni visive
• Febbre e sintomi gastrointestinali

Inoltre, poiché questi farmaci sono metabolizzati da enzimi epatici, possono interagire con molti altri medicinali, richiedendo attento monitoraggio.

Direzioni future e ricerca in corso

Il campo del trattamento dei pLGG continua ad evolversi rapidamente con diversi sviluppi promettenti:

Inibitori di seconda generazione

Nuovi farmaci come il tovorafenib mostrano potenziale per il trattamento sia delle fusioni BRAF che delle mutazioni BRAF-V600 senza causare attivazione paradossa. Studi preliminari mostrano:

• Tasso di risposta complessivo del 67% per tumori BRAF-alterati
• Schema posologico settimanale (migliore per i bambini rispetto alla somministrazione giornaliera)
• Profilo di sicurezza tollerabile con principali effetti collaterali rappresentati da cambiamenti del colore dei capelli ed elevazione degli enzimi muscolari

Basandosi su questi dati, il tovorafenib ricevette approvazione FDA nell'aprile 2024 per bambini oltre i 6 mesi con glioma di basso grado recidivante portatore di alterazioni BRAF.

Studi clinici in corso

Multiple sperimentazioni di fase 3 stanno attualmente confrontando terapia mirata con chemioterapia standard:

• Studi COG che confrontano chemioterapia di prima linea con monoterapia selumetinib (NCT04166409, NCT03871257)
• Studio che confronta selumetinib da solo versus selumetinib più vinblastina per pLGG recidivanti (NCT04576117)
• Sperimentazione che combina trametinib ed everolimus per gliomi recidivanti (NCT04485559)

Implicazioni per pazienti e famiglie

Per le famiglie che affrontano una diagnosi di pLGG, questi progressi rappresentano un avanzamento veramente trasformativo. Il passaggio dalla chemioterapia alle terapie mirate significa:

Migliori outcomes terapeutici con tassi di risposta più elevati e sopravvivenza libera da progressione più prolungata. Riduzione degli effetti collaterali gravi—gli eventi avversi di grado 3 o superiore sono diminuiti dal 94% con chemioterapia al 47% con combinazioni mirate. Trattamento più personalizzato basato sulle specifiche alterazioni genetiche del tumore di ogni bambino.

Tuttavia, permangono importanti quesiti che le famiglie dovrebbero discutere con il proprio team medico:

1. Quanto durerà il trattamento? La durata ottimale della terapia mirata non è nota, e il rischio di ricrescita è una preoccupazione reale.
2. Quali sono gli effetti a lungo termine? Poiché questi farmaci sono relativamente nuovi, il loro impatto sulla crescita, lo sviluppo, la fertilità e il rischio di tumori secondari nel corso dei decenni non è completamente compreso.
3. Come verranno gestiti gli effetti collaterali? Sebbene generalmente meglio tollerate rispetto alla chemioterapia, le terapie mirate richiedono comunque un attento monitoraggio e la gestione di tossicità specifiche.
4. E per quanto riguarda costi e accesso? Questi trattamenti più recenti sono costosi, e l'accesso può variare in base all'assicurazione e alla posizione geografica.

L'era della terapia mirata per il glioma di basso grado pediatrico è davvero arrivata, offrendo nuove speranze per i bambini affetti da questi tumori, pur presentando nuove sfide che i ricercatori continuano ad affrontare.

Informazioni sulla fonte

Titolo originale dell'articolo: Future perspective of targeted treatments in pediatric low-grade glioma (pLGG): the evolution of standard-of-care and challenges of a new era

Autori: Ashley S. Plant-Fox, Uri Tabori

Pubblicazione: Child's Nervous System (2024)

DOI: https://doi.org/10.1007/s00381-024-06504-7

Questo articolo a misura di paziente si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria e mira a rendere accessibili informazioni mediche complesse a pazienti e famiglie, preservando tutti i significativi risultati scientifici e i dati puntuali della pubblicazione originale.