Comprendere un caso complesso: un bambino di 10 mesi con vomito e ipercalcemia

Indice

• Presentazione del caso: la storia del paziente
• Anamnesi e reperti obiettivi
• Risultati degli esami di laboratorio
• Diagnosi differenziale: quali possibili cause?
• Patologie genetiche e ipercalcemia
• Verso la diagnosi definitiva
• Esami diagnostici di conferma
• Comprendere il metabolismo della vitamina D
• Approccio terapeutico e gestione
• Implicazioni cliniche per i pazienti
• Limitazioni di questo caso clinico
• Raccomandazioni per le famiglie
• Informazioni sulla fonte

Presentazione del caso: la storia del paziente

Un bambino di 10 mesi precedentemente sano è stato ricoverato in ospedale per vomito, calo ponderale e livelli ematici di calcio pericolosamente elevati (ipercalcemia). I sintomi sono iniziati due settimane prima del ricovero, con episodi di vomito a getto ogni pochi giorni, tipicamente dopo l'assunzione di alimenti solidi.

Nonostante il vomito, il bambino è rimasto attivo e reattivo tra gli episodi. Nei successivi 12 giorni, il vomito è diventato più frequente, verificandosi quotidianamente e anche dopo l'assunzione di liquidi. Due giorni prima del ricovero, è stato valutato in un ambulatorio pediatrico dove è risultato significativamente sottopeso a 7,36 kg (solo al 0,4° percentile per la sua età).

I genitori hanno riferito che aveva sviluppato una forte avversione al cibo, con conati alla vista degli alimenti, e aveva iniziato a rifiutare qualsiasi assunzione per bocca. Hanno anche notato che sembrava eccessivamente assetato e beveva grandi quantità di liquidi quando offerti, succhiando persino acqua dagli asciugamani durante il bagno.

Anamnesi e reperti obiettivi

Il paziente è nato a 38 settimane di gestazione a causa di ipertensione gestazionale materna. Aveva ricevuto le cure neonatali di routine e raggiunto tutte le tappe dello sviluppo normalmente. La sua crescita era stata normale fino al controllo dei 9 mesi, quando i medici hanno notato che il peso era sceso al 1,6° percentile rispetto al 27,1° percentile a 6 mesi.

La sua anamnesi patologica includeva malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) ed eczema. Assumeva omeprazolo per la MRGE ma non vitamine o integratori. L'anamnesi familiare ha rivelato diverse condizioni rilevanti: il padre aveva MRGE e melanoma con cardiomiopatia che ha richiesto trapianto cardiaco, la nonna paterna aveva sindrome di Lynch e iperparatiroidismo, e lo zio materno aveva sindrome di DiGeorge.

All'esame obiettivo al ricovero, il bambino presentava temperatura di 36,1°C, pressione arteriosa di 102/78 mm Hg, frequenza cardiaca di 140 battiti al minuto e frequenza respiratoria di 40 atti al minuto. Appariva vigile ma magro, con cute secca ed escoriazioni. L'addome era soffice senza distensione o dolorabilità, e il tono muscolare era normale.

Risultati degli esami di laboratorio

Gli esami ematici iniziali hanno rivelato livelli di calcio criticamente elevati a 13,2 mg/dL (intervallo normale: 8,5-10,5 mg/dL). Altri reperti laboratoristici significativi includevano:

• Conteggio dei globuli bianchi: 17.030/μL (lievemente elevato)
• Piastrine: 494.000/μL (elevate)
• Livello di ormone paratiroideo (PTH): 6 pg/mL (basso, indicante soppressione appropriata)
• 25-idrossivitamina D: 64 ng/mL (limite alto del range normale)
• 1,25-diidrossivitamina D: 37 pg/mL (range normale)
• Fosforo: 3,6 mg/dL (lievemente basso)

Gli studi di imaging hanno mostrato nefrocalcinosi midollare (depositi di calcio in entrambi i reni) ma radiografie ossee ed ecografie addominali normali.

Diagnosi differenziale: quali possibili cause?

L'équipe medica ha considerato multiple possibili cause per l'ipercalcemia del bambino con livelli soppressi di ormone paratiroideo. Le principali categorie includevano:

• Endocrinopatie: Disordini tiroidei, insufficienza surrenalica o disturbi metabolici
• Disordini del peptide correlato al PTH: Tumori rari che secernono sostanze simili al PTH
• Patologie genetiche: Diverse condizioni ereditarie che influenzano il metabolismo del calcio
• Disordini del metabolismo della vitamina D: Problemi nel modo in cui l'organismo processa la vitamina D

I normali test di funzionalità tiroidea, l'assenza di evidenza di tumori e la mancanza di reperti fisici suggestivi per sindromi genetiche come la sindrome di Williams hanno aiutato a restringere le possibilità. Il livello appropriatamente soppresso di PTH con livelli di vitamina D alto-normali hanno orientato verso un disturbo del metabolismo della vitamina D.

Patologie genetiche e ipercalcemia

I medici hanno considerato diverse patologie genetiche che possono causare ipercalcemia nei lattanti:

• Ipofosfatasia: Un disturbo raro che causa scarsa mineralizzazione ossea, ma questo paziente aveva radiografie ossee normali e livelli di fosforo lievemente bassi invece dell'atteso fosforo elevato
• Condrodisplasia metafisaria di Jansen: Causa sviluppo osseo anomalo e ipercalcemia, ma il paziente non aveva evidenza radiografica di alterazioni metafisarie
• Sindrome di Williams: Una sindrome da delezione genetica associata a ipercalcemia, problemi cardiaci e ritardi dello sviluppo, ma questo paziente non presentava caratteristiche tipiche
• Ipercalcemia infantile idiopatica: Una diagnosi di esclusione ora nota per essere spesso causata da varianti genetiche che influenzano il metabolismo della vitamina D

Verso la diagnosi definitiva

La combinazione dei reperti ha portato al sospetto di ipercalcemia infantile idiopatica causata da un difetto genetico nel metabolismo della vitamina D. Diversi indizi chiave supportavano questa diagnosi:

• Ipercalcemia inspiegabile con PTH appropriatamente soppresso
• Livello di 25-idrossivitamina D alto-normale (64 ng/mL) insolito per un lattante del New England senza supplementazione
• Livello normale di 1,25-diidrossivitamina D che era inappropriatamente alto considerando il PTH soppresso
• Presenza di nefrocalcinosi indicante problemi di metabolismo del calcio di lunga data
• Sviluppo normale e assenza di altre anomalie fisiche

I medici sospettavano una mutazione nel gene CYP24A1, che fornisce le istruzioni per produrre l'enzima 24-idrossilasi critico per la degradazione della vitamina D.

Esami diagnostici di conferma

Sono stati eseguiti test specializzati per confermare la diagnosi. Quando ripetuto due settimane dopo il ricovero, il livello di 1,25-diidrossivitamina D era elevato a 120 pg/mL. Più importante, i test hanno rivelato:

• Livello di 24,25-diidrossivitamina D: 0,4 ng/mL (significativamente sotto l'intervallo di riferimento normale di 1,6±1)
• Rapporto tra 25-idrossivitamina D e 24,25-diidrossivitamina D: 170 ng/ng (drammaticamente elevato rispetto al range normale di 7-35)

Questo rapporto anomalo indicava un metabolismo alterato della vitamina D, compatibile con varianti bialleliche (recessive) nel gene CYP24A1. Il livello estremamente basso di 24,25-diidrossivitamina D dimostrava una ridotta attività dell'enzima 24-idrossilasi, che normalmente aiuta a prevenire la tossicità da vitamina D degradando i metaboliti attivi della vitamina D.

Comprendere il metabolismo della vitamina D

Il metabolismo della vitamina D è un processo complesso che coinvolge multiple fasi ed enzimi:

1. La vitamina D da luce solare o dieta è convertita in 25-idrossivitamina D dal fegato
2. I reni poi convertono questa nella forma attiva 1,25-diidrossivitamina D usando l'enzima 1α-idrossilasi
3. Entrambe le forme possono essere inattivate dall'enzima 24-idrossilasi (CYP24A1) in forme eliminabili

Quando il CYP24A1 non funziona correttamente a causa di mutazioni genetiche, la vitamina D e i suoi metaboliti attivi si accumulano, portando a eccessivo assorbimento di calcio dalla dieta e risultando in ipercalcemia. Questo spiega perché i pazienti con questa condizione devono limitare rigorosamente sia l'assunzione dietetica di vitamina D che di calcio.

Approccio terapeutico e gestione

Il trattamento per la carenza di CYP24A1 si concentra sulla riduzione dell'esposizione alla vitamina D e dell'assunzione di calcio:

• Restrizioni dietetiche: Limitare alimenti ricchi in vitamina D e calcio
• Evitare l'esposizione solare: Ridurre l'esposizione ai raggi UVB per minimizzare la produzione endogena di vitamina D
• Farmaci: In alcuni casi, possono essere usati farmaci antifungini azolici (come il ketoconazolo) per inibire l'attivazione della vitamina D, o farmaci come la rifampicina che potenziano la degradazione della vitamina D attraverso vie alternative
• Idratazione: Garantire un'adeguata assunzione di liquidi per aiutare l'eliminazione del calcio in eccesso

I pazienti richiedono gestione e monitoraggio lifelong dei livelli di calcio e vitamina D per prevenire complicanze come calcoli renali e nefrocalcinosi.

Implicazioni cliniche per i pazienti

Questo caso illustra diversi punti importanti per pazienti e famiglie che affrontano ipercalcemia inspiegabile:

• L'ipercalcemia inspiegabile nei lattanti richiede un'indagine approfondita
• Le cause genetiche sono più comuni di quelle acquisite nei pazienti molto giovani
• La carenza di CYP24A1, sebbene rara, dovrebbe essere considerata in casi di ipercalcemia indipendente dal PTH con livelli appropriati di vitamina D
• La diagnosi precoce è cruciale per prevenire danni renali a lungo termine da nefrocalcinosi
• L'anamnesi familiare può fornire indizi importanti, poiché questa condizione segue un pattern di ereditarietà autosomica recessiva

I pazienti con questa condizione possono condurre vite normali con una corretta gestione dietetica e monitoraggio regolare.

Limitazioni di questo caso clinico

Sebbene questo caso fornisca spunti preziosi, diverse limitazioni dovrebbero essere notate:

• Questo è un singolo caso clinico, e i reperti potrebbero non applicarsi a tutti i pazienti con presentazioni simili
• La diagnosi è stata fatta basandosi su test biochimici piuttosto che su sequenziamento genetico diretto in questo report iniziale
• Non sono forniti dati di follow-up a lungo termine, quindi le sfide della gestione cronica non sono dettagliate completamente
• La risposta a trattamenti specifici oltre la gestione dietetica non è descritta
• I risultati dei test genetici familiari non sono inclusi per confermare il pattern di ereditarietà

Raccomandazioni per le famiglie

Per le famiglie che affrontano preoccupazioni sanitarie simili, questo caso suggerisce diverse azioni importanti:

1. Cercare tempestiva attenzione medica per vomito persistente e problemi alimentari nei lattanti
2. Assicurarsi che i parametri di crescita (peso, altezza) siano monitorati attentamente durante le visite di controllo
3. Condividere l'anamnesi familiare completa con gli operatori sanitari, poiché le condizioni genetiche spesso ricorrono in famiglia
4. Chiedere test specifici per il metabolismo del calcio e della vitamina D se viene rilevata ipercalcemia
5. Richiedere consulenza con endocrinologi pediatrici o specialisti genetici per disturbi metabolici complessi
6. Seguire rigorosamente le raccomandazioni dietetiche se viene diagnosticato un disturbo del metabolismo della vitamina D
7. Garantire monitoraggio regolare della funzionalità renale e dei livelli di calcio con assistenza di follow-up a lungo termine

Informazioni sulla fonte

Titolo originale dell'articolo: Caso 21-2024: Un bambino di 10 mesi con vomito e ipercalcemia

Autori: Christina Jacobsen, M.D., Ph.D., Harald Jüppner, M.D., e Deborah M. Mitchell, M.D.

Pubblicazione: The New England Journal of Medicine, 11 luglio 2024; 391:167-76

DOI: 10.1056/NEJMcpc2402485

Questo articolo divulgativo si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria tratte dai Case Records del Massachusetts General Hospital.