Questa revisione completa illustra i progressi più recenti nella comprensione e nel trattamento dei tumori cerebrali infantili, che rappresentano i tumori solidi più comuni e la principale causa di morte per cancro nei bambini. L'articolo tratta i principali cambiamenti nella classificazione dei tumori basata sulle caratteristiche molecolari, statistiche dettagliate di sopravvivenza per i diversi tipi tumorali e nuove terapie mirate promettenti che offrono speranza per migliori esiti con minori effetti collaterali. I risultati chiave includono un tasso di sopravvivenza globale del 95% per i gliomi di basso grado, l'identificazione di specifiche mutazioni genetiche che guidano il comportamento tumorale e trattamenti emergenti che prendono di mira queste anomalie molecolari.
Comprendere i Tumori Cerebrali Infantili: Nuove Classificazioni e Trattamenti
Indice
- Introduzione: Perché Questa Ricerca è Importante
- Nuovo Sistema di Classificazione dei Tumori Cerebrali
- Glioma di Basso Grado Pediatrico
- Astrocitoma Pilocitico
- Glioma di Alto Grado Pediatrico
- Tumori Ependimali
- Tumori Embrionali e Medulloblastomi
- Implicazioni Cliniche per Pazienti e Famiglie
- Limitazioni dello Studio
- Raccomandazioni per le Famiglie
- Informazioni sulla Fonte
Introduzione: Perché Questa Ricerca è Importante
I tumori cerebrali rappresentano una sfida sanitaria significativa per i bambini, essendo i tumori solidi più comuni e la principale causa di morte per cancro in questa fascia d'età. I tumori del sistema nervoso centrale (SNC) costituiscono il 20% di tutti i tumori infantili, secondi per frequenza solo alla leucemia. L'incidenza media annuale negli Stati Uniti è di 5,65 casi ogni 100.000 bambini (dalla nascita ai 14 anni), con 0,72 decessi ogni 100.000 bambini.
I recenti progressi nella diagnosi e nel trattamento hanno portato a miglioramenti nella sopravvivenza e nella qualità della vita per molti giovani pazienti. Tuttavia, la prognosi rimane sfavorevole per molti bambini con tumori cerebrali, e i trattamenti spesso hanno effetti collaterali a lungo termine. Questo articolo spiega i principali cambiamenti nel modo in cui i medici classificano e trattano i tumori cerebrali infantili, concentrandosi sui tipi più comuni che le famiglie potrebbero incontrare.
Nuovo Sistema di Classificazione dei Tumori Cerebrali
La quinta edizione della Classificazione dei Tumori del Sistema Nervoso Centrale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO CNS5), pubblicata nel 2021, ha introdotto importanti cambiamenti nel modo in cui i tumori cerebrali sono categorizzati. Il nuovo sistema enfatizza le caratteristiche diagnostiche molecolari accanto alle classificazioni tradizionali basate sull'aspetto dei tumori al microscopio.
Questo approccio ibrido combina biomarcatori molecolari con caratteristiche istologiche convenzionali (tessuto microscopico), ultrastrutturali e immunoistochimiche. Sebbene questi cambiamenti possano sembrare semplici ridenominazioni ai non specialisti, riflettono una tendenza importante verso l'assegnazione di categorie diagnostiche basate su caratteristiche genetiche che spesso guidano la prognosi e offrono potenziali bersagli terapeutici.
Il nuovo sistema introduce 22 tipi tumorali unici, molti con alterazioni molecolari specifiche. Alcuni nomi sono piuttosto complessi, come "glioma diffuso di alto grado di tipo pediatrico, H3 wild type e IDH wild type" e "tumore mixoide desmoplastico della regione pineale, mutante SMARCB1".
È importante notare che il profilo molecolare non è ampiamente disponibile nei paesi in via di sviluppo, e persino negli Stati Uniti, i test genetici completi (sequenziamento dell'esoma e del genoma) possono richiedere settimane. Il trattamento potrebbe dover iniziare prima che la diagnosi molecolare sia completata, creando un divario tra la comprensione della biologia tumorale e l'applicazione di queste conoscenze alla pratica clinica.
Glioma di Basso Grado Pediatrico
I gliomi di basso grado sono i tumori cerebrali più frequenti dell'infanzia, rappresentando circa un terzo di tutti i casi quando si includono i tumori glioneuronali misti e neuronali. A differenza dei gliomi di basso grado negli adulti, che spesso si trasformano in tumori di grado superiore, i gliomi di basso grado pediatrici raramente subiscono questa trasformazione.
Il trattamento iniziale per la maggior parte dei gliomi di basso grado nei bambini è la chirurgia per stabilire una diagnosi tissutale e ottenere la massima rimozione sicura. In un ampio studio internazionale, la sopravvivenza libera da progressione a 5 anni per i bambini con gliomi di basso grado era del 69%, e la sopravvivenza globale era un incoraggiante 95%.
I fattori di rischio per la progressione tumorale includono:
- Età giovane alla diagnosi
- Rimozione chirurgica incompleta
- Caratteristiche istologiche fibrillari (aspetto microscopico specifico)
- Localizzazione nell'ipotalamo o nel chiasma ottico
La rimozione chirurgica completa spesso non è possibile, specialmente per i tumori localizzati in profondità nella linea mediana del cervello. Molti di questi tumori crescono lentamente, e un'attenta osservazione con imaging cerebrale regolare è talvolta un'opzione. La radioterapia è efficace per i gliomi di basso grado recidivanti o residui, con una sopravvivenza libera da progressione a 5 anni del 71% e una sopravvivenza globale del 93%.
I bambini a rischio di progressione tumorale in base all'età, alla localizzazione e alle caratteristiche genetiche sono spesso trattati con chemioterapia a causa delle preoccupazioni sugli effetti neurotossici delle radiazioni sul cervello in sviluppo. I farmaci chemioterapici efficaci includono:
- Vincristina
- Carboplatino
- Vinblastina
- 6-tioguanina
- Procarbazina
- Lomustina
- Cisplatino
- Etoposide
- Irinotecano
La ricerca ha identificato importanti alterazioni molecolari nella via MAPK (un sistema di segnalazione cellulare che regola la crescita). La maggior parte dei gliomi di basso grado ha una o più alterazioni in questa via, tra cui:
- Mutazione o fusione dell'oncogene BRAF
- Mutazione NF1 (associata alla neurofibromatosi di tipo 1)
- Mutazione del recettore 1 del fattore di crescita dei fibroblasti
- Fusioni della famiglia NTRK
Due alterazioni comuni di BRAF sono particolarmente importanti:
- Mutazione puntiforme BRAF V600E (riscontrata nel 15-20% dei gliomi di basso grado)
- Fusione KIAA1549-BRAF (riscontrata nell'80% degli astrocitomi pilocitici)
Nuove terapie mirate chiamate inibitori di BRAF (dabrafenib) e inibitori di MEK (trametinib e selumetinib) stanno mostrando risultati promettenti. I bambini con gliomi di basso grado mutati BRAF, in particolare quelli con delezione omozigote del gene oncosoppressore CDKN2A, hanno una scarsa risposta alla chemioradioterapia convenzionale. Tuttavia, l'inibizione di BRAF ha portato a risposte iniziali e durature negli studi clinici.
Astrocitoma Pilocitico
Gli astrocitomi pilocitici sono gli astrocitomi più comuni dell'infanzia, rappresentando circa il 20% dei tumori cerebrali nei bambini, adolescenti e giovani adulti sotto i 20 anni. Questi tumori sono generalmente a crescita lenta e ben definiti, con una sopravvivenza a 10 anni superiore al 90%.
La maggior parte degli astrocitomi pilocitici è localizzata nel cervelletto e nella regione soprasellare, sebbene possano apparire altrove nel cervello. Sebbene raramente subiscano una trasformazione maligna e generalmente abbiano una prognosi favorevole, circa il 20% ha un esito sfavorevole con recidiva locale o disseminazione.
La fusione KIAA1549-BRAF si verifica nell'80-90% degli astrocitomi pilocitici, in particolare quelli nella fossa posteriore (parte posteriore del cervello), e può essere associata a una maggiore sopravvivenza globale.
Glioma di Alto Grado Pediatrico
I gliomi di alto grado di tipo pediatrico rappresentano il 10% dei tumori cerebrali nei bambini e hanno una prognosi sfavorevole. Nonostante la chirurgia e la terapia adiuvante, il 70-90% dei bambini colpiti muore entro 2 anni dalla diagnosi. Il termine "glioblastoma" è stato rimosso dalla classificazione dei tumori infantili nel nuovo sistema WHO, riflettendo una migliore comprensione della biologia unica di questi tumori nei bambini.
I ricercatori hanno identificato quattro principali sottotipi di gliomi di alto grado nei bambini:
- Gliomi diffusi della linea mediana - Tumori particolarmente aggressivi che colpiscono i bambini piccoli, spesso nel tronco cerebrale
- Gliomi diffusi emisferici, H3G34-mutanti - Si verificano negli emisferi cerebrali di bambini più grandi e giovani adulti
- Glioma diffuso di alto grado di tipo pediatrico, H3 wild type e IDH wild type - Tumori aggressivi solitamente trovati negli emisferi cerebrali
- Glioma emisferico di tipo infantile - Tumori distinti in neonati e lattanti spesso con fusioni geniche targettabili
L'identificazione di mutazioni driver nella famiglia del gene dell'istone H3 rappresenta un progresso significativo. Nei pazienti con gliomi diffusi della linea mediana o emisferici, le mutazioni somatiche diminuiscono la metilazione e bloccano la normale differenziazione cellulare, promuovendo la formazione del tumore.
Il trattamento standard è l'irradiazione palliativa focale, ma la sopravvivenza a lungo termine rimane scarsa senza miglioramenti significativi negli esiti negli ultimi 50 anni. I tassi di sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale a 3 anni per i bambini con gliomi di alto grado sono rispettivamente solo del 10% e del 20%.
L'esito per i gliomi diffusi della linea mediana del ponte è particolarmente devastante, con una sopravvivenza mediana di soli 4 mesi senza radioterapia e solo 8-11 mesi con radioterapia. Nuove terapie mirate, inclusi inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC) come panobinostat e fimepinostat, sono in fase di studio in studi clinici insieme ad approcci di immunoterapia.
Tumori Ependimali
Gli ependimomi sono i terzi tumori cerebrali più comuni dell'infanzia, dopo i gliomi e i medulloblastomi, rappresentando il 5-10% delle neoplasie del SNC nei bambini. Circa il 90% è intracranico, con la maggior parte che sorge nella fossa posteriore, e il resto è spinale.
Questi tumori sono classificati in base a caratteristiche istologiche, caratteristiche molecolari e localizzazione, con almeno nove sottotipi molecolari identificati. Il sistema di classificazione è stato modificato perché la precedente classificazione istologica non correlava bene con la prognosi.
Gli ependimomi sono ora classificati come grado 1, 2 o 3 secondo il grado di anaplasia (aspetto cellulare anormale). Il raro subependimoma è di grado 1, mentre l'ependimoma mixopapillare è ora classificato come grado 2 a causa di tassi di recidiva simili agli ependimomi spinali convenzionali.
Gli ependimomi sopratentoriali (sopra il tentorio) sono categorizzati in base a due fusioni molecolari oncogene:
- Fusione ZFTA (precedentemente chiamata fusione C11orf95-RELA) - si verifica nel 70% dei casi
- Fusione YAP1 - si verifica nel 30% dei casi
Gli ependimomi della fossa posteriore sono divisi in due principali sottotipi:
- Tumori PFA - si verificano prevalentemente nei lattanti, localizzati lateralmente, con prognosi peggiore
- Tumori PFB - si verificano in bambini più grandi, generalmente con prognosi migliore
Nonostante i progressi nella chirurgia e nella radioterapia, l'esito a lungo termine per gli ependimomi infantili rimane scarso, con una sopravvivenza globale a 10 anni del 50% e una sopravvivenza libera da progressione di solo il 30%.
Tumori Embrionali e Medulloblastomi
I tumori embrionali sono un gruppo eterogeneo di neoplasie maligne del SNC che colpiscono principalmente i bambini piccoli, rappresentando circa il 20% dei tumori cerebrali infantili. Questi tumori erano precedentemente categorizzati come tumori neuroepiteliali primitivi (PNET), ma il profilo molecolare ha portato a una riclassificazione basata su driver genetici.
Il termine ombrello "PNET" è stato sostituito da "tumore embrionale del SNC", enfatizzando la differenziazione molecolare. I due tipi principali sono i medulloblastomi e altri tumori embrionali del SNC, distinti da criteri istomolecolari integrati.
I medulloblastomi sono ora classificati in quattro gruppi definiti molecularmente:
- Medulloblastoma attivato WNT (10% dei casi)
- Medulloblastoma attivato SHH, TP53 wild type o mutato (30% dei casi)
- Medulloblastoma non-WNT, non-SHH (60% dei casi)
Ogni sottotipo ha distinte distribuzioni di età, localizzazioni tumorali, pattern metastatici e profili genomici che influenzano l'approccio terapeutico e la prognosi.
Implicazioni Cliniche per Pazienti e Famiglie
La rivoluzione molecolare nella classificazione dei tumori cerebrali infantili ha implicazioni significative per i pazienti e le famiglie. Il nuovo sistema di classificazione significa che la diagnosi sta diventando più precisa, il che può portare a trattamenti più mirati e a una migliore comprensione della prognosi.
Per i gliomi di basso grado, l'eccellente tasso di sopravvivenza globale del 95% a 5 anni è una notizia incoraggiante. L'identificazione di alterazioni genetiche specifiche significa che stanno diventando disponibili terapie mirate che possono essere più efficaci e meno tossiche della chemioterapia convenzionale.
Per i gliomi di alto grado, sebbene gli esiti rimangano sfavorevoli, l'identificazione di sottotipi molecolari specifici offre opportunità per lo sviluppo di terapie mirate. Gli studi clinici che investigano inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC), immunoterapia e altri approcci innovativi offrono speranza per miglioramenti futuri.
La riclassificazione dei tumori significa che le famiglie potrebbero sentire una terminologia nuova quando discutono la diagnosi del loro bambino. È importante chiedere ai professionisti sanitari di spiegare cosa significano questi termini in termini pratici per il trattamento e la prognosi.
Limitazioni dello studio
Questo articolo di revisione riconosce diverse importanti limitazioni nella comprensione e nel trattamento attuali dei tumori cerebrali infantili. La caratterizzazione molecolare non è ampiamente disponibile nei paesi in via di sviluppo, creando disparità nell'accesso alla diagnosi di precisione.
Anche nei paesi sviluppati come gli Stati Uniti, i test genetici completi possono richiedere settimane, e il trattamento spesso deve iniziare prima che i risultati molecolari siano disponibili. Questo crea un divario tra la comprensione scientifica e l'applicazione clinica.
Il nuovo sistema di classificazione con 22 tipi di tumore e una terminologia molecolare complessa può essere difficile da navigare sia per gli specialisti che per i non specialisti. Alcune delle terapie mirate discusse sono ancora in studi clinici e non ancora ampiamente disponibili.
Inoltre, sebbene la classificazione molecolare fornisca informazioni prognostiche più precise, i protocolli di trattamento basati su queste nuove classificazioni sono ancora in evoluzione, e gli esiti a lungo termine per molti dei sottotipi appena definiti non sono ancora completamente stabiliti.
Raccomandazioni per le famiglie
Per le famiglie che affrontano una diagnosi di tumore cerebrale infantile, raccomandiamo:
- Cercare assistenza in un centro specializzato di neuro-oncologia pediatrica con esperienza nei più recenti sistemi di classificazione e approcci terapeutici
- Chiedere informazioni sul test molecolare per il tumore del bambino per guidare le decisioni terapeutiche
- Informarsi sugli studi clinici che possono offrire accesso a terapie mirate
- Richiedere spiegazioni chiare di qualsiasi nuova terminologia utilizzata nella diagnosi del bambino
- Discutere sia le implicazioni a breve che a lungo termine delle opzioni di trattamento, inclusi i potenziali effetti collaterali
- Cercare servizi di supporto incluso supporto psicologico, risorse educative e connessioni con altre famiglie
- Mantenere la speranza - i progressi nella comprensione stanno avvenendo rapidamente, portando a esiti in continuo miglioramento
Informazioni sulla fonte
Titolo originale dell'articolo: Brain Tumors in Children
Autori: Alan R. Cohen, M.D. (Dipartimento di Neurochirurgia, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimora)
Editore: Allan H. Ropper, M.D.
Pubblicazione: The New England Journal of Medicine 2022;386:1922-31
DOI: 10.1056/NEJMra2116344
Questo articolo a misura di paziente si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria da The New England Journal of Medicine e mira a rendere informazioni mediche complesse accessibili a pazienti e famiglie preservando tutta l'accuratezza scientifica e i dettagli della pubblicazione originale.