Comprendere la Meningite Cronica: Cause, Diagnosi e Trattamento

Indice

• Introduzione: Cos'è la Meningite Cronica?
• Sintomi e Manifestazioni Cliniche
• Diagnosi Differenziale: Cause Infettive e Non Infettive
• Valutazione Diagnostica e Test
• Tecniche di Imaging per la Rilevazione
• Nuove Tecnologie Diagnostiche
• Quando è Necessaria la Biopsia Cerebrale
• Approcci Terapeutici Empirici
• Prognosi ed Esiti a Lungo Termine
• Conclusioni Chiave per i Pazienti
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: Cos'è la Meningite Cronica?

La meningite cronica è definita come un'infiammazione delle membrane protettive che ricoprono il cervello e il midollo spinale (chiamate meningi) che persiste per almeno 4 settimane senza miglioramento. Questa condizione differisce significativamente dalla meningite acuta, che si sviluppa rapidamente e tipicamente si risolve più velocemente. Dal 1987, l'elenco delle cause conosciute si è ampliato notevolmente, rendendo la diagnosi e il trattamento sempre più complessi per gli operatori sanitari.

Il panorama medico è cambiato sostanzialmente con l'identificazione di nuovi patogeni e la disponibilità di test molecolari avanzati. Il sequenziamento di nuova generazione consente ai medici di rilevare patogeni senza aspettative predeterminate su ciò che potrebbero trovare. Inoltre, le terapie immunosoppressive a lungo termine hanno reso le infezioni opportunistiche come la meningite criptococcica quasi altrettanto comuni della meningite batterica negli Stati Uniti.

La meningite criptococcica rappresenta circa 3400 ricoveri annuali negli USA, mentre la meningite batterica conta circa 3600 casi all'anno. Questa rassegna copre le condizioni che interessano le leptomeningi (le due meningi interne) o le pachimeningi (lo strato esterno resistente), ma non le condizioni che coinvolgono principalmente il tessuto cerebrale stesso, che sarebbero classificate come encefalite.

Sintomi e Manifestazioni Cliniche

I pazienti con meningite cronica tipicamente sperimentano sintomi persistenti che possono fluttuare in gravità ma non si risolvono completamente. I sintomi più comuni includono:

• Cefalea: Solitamente costante ma aspecifica in localizzazione, qualità e pattern
• Letargia e affaticamento: Stanchezza persistente che non migliora con il riposo
• Alterazioni dello stato mentale: Difficoltà a pensare chiaramente o a concentrarsi
• Febbre: Spesso di basso grado ma persistente

Una cefalea progressivamente peggiorativa, specialmente quando accompagnata da offuscamento mentale e febbre, dovrebbe indurre una valutazione medica immediata e probabilmente una puntura lombare (rachicentesi) per esaminare il liquido cerebrospinale (LCS) alla ricerca di segni di infiammazione. La disfunzione dei nervi cranici come la perdita dell'udito o la diplopia può anche indicare meningite cronica, poiché questi nervi sono interessati dove passano attraverso gli spazi ripieni di liquido attorno al cervello.

Le alterazioni cognitive si verificano in circa il 40% dei pazienti con meningite cronica, sebbene l'incidenza vari in base alla causa specifica. In alcuni casi, il cambiamento cognitivo è l'unico sintomo evidente, rendendo la meningite cronica parte della diagnosi differenziale nei pazienti con demenza rapidamente progressiva, specialmente quelli con una storia di immunosoppressione.

La rigidità nucale si verifica meno comunemente nella meningite cronica rispetto alle forme acute o subacute ed è ancora meno comune con cause non infettive rispetto a quelle infettive. Ad esempio, in una rassegna sulla neurosarcoidosi (una condizione infiammatoria), 65 su 83 pazienti avevano meningite cronica, ma nessuno mostrava segni di irritazione meningea e rigidità nucale.

Le alterazioni infiammatorie possono causare idrocefalo (accumulo di liquido nel cervello) e pressione intracranica elevata, specialmente nella meningite criptococcica. Convulsioni o episodi simil-ictus possono verificarsi a causa di vasculite cerebrale infettiva o infiammatoria (infiammazione dei vasi sanguigni). Il processo infiammatorio può interessare i nervi cranici e le radici nervose, causando neuropatie craniche o radicolopatie (disturbi delle radici nervose).

Diagnosi Differenziale: Cause Infettive e Non Infettive

La meningite cronica è ampiamente caratterizzata come infettiva o non infettiva. La regione geografica di residenza, la storia di viaggi, lo stato immunitario e le malattie sottostanti forniscono indizi cruciali per la diagnosi. L'esame sistematico di polmoni, pelle, fegato, milza, articolazioni, occhi e linfonodi può rivelare informazioni su malattie infiammatorie e granulomatose che spesso sottendono la meningite cronica.

Ad esempio, l'uveite (infiammazione oculare) suggerisce sarcoidosi, linfoma, malattia di Behçet o rare "sindromi uveo-meningee". L'artrite reumatoide e la sarcoidosi possono causare reazioni infiammatorie nelle meningi ma anche aumentare la suscettibilità alle infezioni opportunistiche. Tumori o cisti nel sistema nervoso possono indurre meningite chimica rilasciando contenuti nel LCS, come accade con cisti dermoidi o craniofaringiomi.

Le infezioni parameningee e le reazioni infiammatorie da varie fonti causano una risposta infiammatoria sterile nel LCS, apparendo come meningite cronica. Molti casi precedentemente ritenuti pachimeningite idiopatica sono ora compresi come dovuti a malattia da IgG4 o artrite reumatoide che coinvolge le meningi.

Le cause infettive variano per regione geografica. Nelle aree dove la tubercolosi è endemica, il trattamento antitubercolare empirico è spesso iniziato prima che la valutazione diagnostica sia completa. La coccidioidomicosi è endemica nel sud-ovest degli Stati Uniti, mentre l'istoplasmosi e la blastomicosi sono endemiche nel Midwest superiore e nelle valli dei fiumi Ohio e Mississippi.

Cryptococcus gattii, apparso sulla costa del Pacifico, può causare meningite cronica in pazienti non immunosoppressi. Nel nord-est degli Stati Uniti e nel Midwest superiore, la malattia di Lyme è una considerazione diagnostica. La meningite criptococcica è attualmente la causa più comune in persone immunocompromesse e quelle con infezione da HIV.

Pazienti con agammaglobulinemia e quelli che ricevono immunoterapia depletante dei linfociti B sono suscettibili alla meningite enterovirale cronica. Corticosteroidi contaminati usati per iniezione epidurale hanno causato un'epidemia di meningite fungina cronica nel 2012 negli Stati Uniti. Pazienti con storia neurochirurgica, posizionamento di shunt ventricolo-peritoneale, chirurgia otologica o diabete sono predisposti a cause sia batteriche che fungine.

Le principali categorie di cause includono:

1. Cause infettive:
   • Batteriche: Mycobacterium tuberculosis, malattia di Lyme, sifilide
   • Fungine: Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces
   • Parassitarie: Tenia, Angiostrongylus cantonensis
   • Virali: HIV, enterovirus cronico
2. Cause neoplastiche:
   • Carcinomatosi meningea (diffusione del cancro alle meningi)
   • Linfomatosi meningea (linfoma nelle meningi)
   • Infiltrazione leucemica
3. Cause autoimmuni:
   • Granulomatosi con poliangioite
   • Artrite reumatoide
   • Sindrome di Sjögren
   • Malattia da IgG4
   • Neurosarcoidosi
4. Cause chimiche:
   • Perdita da craniofaringioma
   • Perdita da cisti dermoide o epidermoide
5. Cause infettive parameningee:
   • Ascesso epidurale cronico
   • Osteomielite cronica del cranio o delle vertebre

Tecniche di Imaging per la Rilevazione

I progressi nell'imaging cranico hanno migliorato significativamente la rilevazione sia della leptomeningite (che interessa le meningi interne e gli spazi ripieni di LCS) che della pachimeningite (che interessa la membrana esterna dura), e per distinguere tra di esse. L'imaging cranico e spinale è necessario per identificare infezioni focali e parameningee che causano reazioni meningee croniche sterili.

Una tomografia computerizzata (TC) del capo può escludere masse che possono causare meningite sterile e rilevare idrocefalo ed effetto massa prima della puntura lombare. Sebbene la TC possa mostrare enhancement meningeo e fornire rassicurazione sulla sicurezza per la puntura lombare, non è utile per stabilire la causa della meningite cronica.

La risonanza magnetica (RM) del capo con mezzo di contrasto può essere normale nella meningite cronica o mostrare iperintensità nei solchi cerebrali e nelle cisterne della base su sequenze di imaging specializzate. Dopo la somministrazione di contrasto, l'imaging mostra frequentemente spazi subaracnoidei basilari e membrane leptomeningee con enhancement anomalo.

L'enhancement nella dura riflette pachimeningite e dirige l'attenzione verso infezioni che coinvolgono la dura, come disturbi granulomatosi e pachimeningite da IgG4. Un enhancement liscio e diffuso delle membrane durali senza enhancement leptomeningeo può indicare ipotensione intracranica dovuta a perdita di LCS spontanea o recente puntura lombare, a volte confusa con caratteristiche di meningite cronica. La neuroimaging con RM è anche utilizzata per selezionare siti di biopsia cerebrale quando necessari per la diagnosi.

Valutazione Diagnostica e Test

La conta cellulare del LCS è quasi sempre elevata nella meningite cronica, eccetto in grave immunosoppressione o alcune forme di meningite neoplastica. C'è generalmente una pleiocitosi (aumento della conta cellulare) a predominanza linfocitaria dovuta alla natura cronica del disturbo. Tuttavia, la meningite tubercolare e alcune altre infezioni possono mostrare meningite neutrofila persistente, fornendo un indizio diagnostico.

La meningite neutrofila cronica è stata anche descritta in disturbi autoimmuni come la malattia di Still e in casi senza causa identificata. Gli eosinofili possono indicare meningite parassitaria o coccidioidea. La concentrazione proteica del LCS è quasi sempre elevata, sebbene in modo aspecifico. Il basso glucosio nel LCS (ipoglicorrachia) comunemente accompagna cause infettive e alcune non infettive ma può essere normale con altre cause.

L'approccio diagnostico raccomandato include:

• Puntura lombare - fino a tre volte per colture fungine e micobatteriche se inizialmente negative
• Valutazione citologica del LCS - due volte se inizialmente negativa
• Test del LCS per antigene criptococcico
• Coltura batterica del LCS
• Misurazioni di proteine, glucosio e conta cellulare del LCS
• Test sierologici del LCS per sifilide e infezioni fungine
• RM del capo con contrasto a gadolinio
• Test sierologici sierici per sifilide, infezione da HIV, malattia di Lyme
• TC del torace per linfoadenopatia, granuloma o neoplasma
• Test cutaneo per tubercolosi o test di rilascio dell'interferone-γ

Il campionamento di LCS ad alto volume (10-20 ml per campione) può aumentare la sensibilità diagnostica per meningite tubercolare e fungina. Test sierologici ematici e del LCS e tomografia a emissione di positroni per disturbi sistemici occulti possono fornire informazioni utili in casi altrimenti oscuri.

Un saggio di reazione a catena della polimerasi (PCR) micobatterico del LCS per tubercolosi ha una sensibilità stimata vicina al 95% con tecniche più recenti. L'assenza di reazione ematica dell'interferone-γ contro antigeni micobatterici non esclude la meningite tubercolare. Tre punture lombari nell'arco di diversi giorni per organismi difficili da coltivare sono di solito sufficienti per escludere queste diagnosi.

Il dosaggio del β-D-glucano nel liquido cefalorachidiano (LCR) può aiutare a identificare infezioni fungine da Candida o Exserohilum in pazienti con colture negative o test antigenici specifici negativi. Il test della galattomannano nel LCR è risultato positivo in alcuni casi di meningite da Aspergillus. Per situazioni in cui le decisioni cliniche sugli antibiotici saranno influenzate, la PCR per il gene dell'RNA ribosomiale 16S batterico può essere eseguita in alcuni laboratori.

Due prelievi di grande volume per studi citologici sono generalmente considerati sufficienti per rilevare la meningite neoplastica. Una valutazione dettagliata dello stato di HIV e dello stato immunitario può essere giustificata quando vengono identificati patogeni opportunisti. I difetti dell'immunità cellulo-mediata e le carenze di immunoglobuline sono associati a meningite cronica infettiva.

Tecnologie Diagnostiche più Recenti

Molti laboratori statunitensi utilizzano ora test PCR commerciali multipli per organismi nel LCR per diagnosticare meningite acuta ed encefalite. Tuttavia, queste tecniche sono considerate meno utili per la meningite cronica, con la meningoencefalite enterovirale cronica come potenziale eccezione poiché è difficile da identificare senza questo test.

Sebbene questi pannelli per il LCR testino per Cryptococcus, la loro sensibilità è solo del 52%, rispetto al 90-95% di sensibilità con test antigenici criptococcici autonomi. I metodi più recenti che utilizzano il sequenziamento metagenomico o di nuova generazione non limitano l'identificazione a organismi specifici ma forniscono informazioni di sequenziamento per qualsiasi acido nucleico batterico, fungino o virale nel LCR.

La sensibilità e la specificità del sequenziamento di nuova generazione nella valutazione della meningite cronica sono ancora in fase di determinazione. Uno studio su sette pazienti con meningite cronica enigmatica ha identificato vari patogeni, sebbene non si possano trarre conclusioni sulla sensibilità diagnostica in popolazioni più ampie.

Uno studio sul sequenziamento metagenomico in campioni di LCR di 53 pazienti della Mayo Clinic con incertezza diagnostica e 27 campioni refertati esternamente in 2 anni ha mostrato una percentuale di rilevamento diagnostico di solo il 15%, con più della metà delle infezioni rilevate considerate incoerenti con il quadro clinico. Questa tecnologia richiede capacità computazionali complesse e, sebbene costosa, è potenzialmente più economica dell'imaging e della biopsia cerebrale.

Sebbene gli ostacoli all'uso del sequenziamento di nuova generazione non siano insormontabili, non può ancora essere raccomandato per l'uso iniziale di routine nella valutazione della meningite cronica. Man mano che la tecnologia migliora, questi metodi potrebbero rivelare più disturbi meningei infettivi. Nuovi autoanticorpi contro antigeni neuronali possono indicare disturbi autoimmuni, come è avvenuto con la meningoencefalite e l'astrocitopatia anti-proteina gliale fibrillare acida.

Quando è Necessaria la Biopsia Cerebrale

In pazienti con meningite cronica, declino neurologico progressivo e valutazioni sistemiche e del LCR inconcludenti, può essere considerata la biopsia cerebrale e meningea per stabilire la diagnosi. Esistono informazioni limitate sulla resa della biopsia tra i pazienti con meningite cronica.

Uno studio retrospettivo monocentrico del 1994 su 37 pazienti ampiamente valutati (metà con anomalie leptomeningee alla risonanza magnetica) ha rilevato che i campioni bioptici da regioni cerebrali o meningee non contrastografiche fornivano una diagnosi solo nel 9% dei pazienti. Tuttavia, la diagnosi è stata ottenuta nell'80% dei pazienti con biopsia di una regione contrastografica. Una seconda biopsia è stata diagnostica in tre dei quattro casi.

Anche nei casi non diagnostici, alterazioni patologiche generiche possono guidare la terapia empirica. Caratteristiche granulomatose piuttosto che anomalie vasculitiche potrebbero orientare verso una prova di trattamento per neurosarcoidosi. Un granuloma necrotizzante potrebbe suggerire una prova di terapia antitubercolare o antifungina a seconda del contesto clinico. La meningite cronica sfugge alla diagnosi nonostante test esaustivi in una percentuale ampia ma incerta di pazienti.

Approcci Terapeutici Empirici

Se non viene stabilita alcuna diagnosi dopo test non invasivi o anche dopo biopsia cerebrale, la scelta del trattamento empirico è generalmente la terapia antitubercolare, la terapia antifungina o i glucocorticoidi. La terapia antibiotica empirica non è raccomandata a meno che l'anamnesi di esposizione o altre informazioni suggeriscano la presenza di un organismo responsivo.

Nelle regioni con prevalenza di tubercolosi, la terapia antitubercolare empirica è considerata ragionevole se la meningite criptococcica è esclusa. Tuttavia, non è raccomandata empiricamente in ogni caso—a volte viene avviata una prova con glucocorticoidi quando il sospetto di neurosarcoidosi è maggiore del sospetto di tubercolosi.

La terapia concomitante con glucocorticoidi è raccomandata per la meningite tubercolare in alcuni casi, ma se la tubercolosi non può essere identificata, i glucocorticoidi possono essere svantaggiosi in quanto mascherano la riduzione della risposta cellulare nel LCR alla terapia antitubercolare empirica. Nelle regioni dove la tubercolosi è rara, il trattamento con soli glucocorticoidi con valutazione clinica di follow-up e imaging in 4-8 settimane è ragionevole per casi di meningite cronica in cui non può essere stabilita una diagnosi nonostante un'estesa valutazione.

Prognosi ed Esiti a Lungo Termine

Non è possibile fare un'affermazione prognostica generale data la varietà di disturbi che causano meningite cronica. Futuri test PCR migliorati e più ampiamente disponibili (come quelli per la tubercolosi) e il sequenziamento di nuova generazione potrebbero rivelare più disturbi meningei infettivi.

Pochi studi hanno seguito i pazienti longitudinalmente per valutare gli esiti della meningite cronica. Uno studio del 1994 (prima della PCR e del sequenziamento di nuova generazione) ha seguito 49 pazienti con meningite cronica non diagnosticata per una media di 50 mesi. La diagnosi è stata infine stabilita in 10 pazienti (8 avevano meningite neoplastica, 2 avevano meningite da Histoplasma), e 33 dei restanti 39 pazienti hanno avuto buoni esiti nonostante una malattia prolungata. Due pazienti sono morti senza diagnosi.

La terapia antitubercolare empirica, somministrata principalmente in pazienti del Midwest superiore degli Stati Uniti, non sembrava alterare il decorso della malattia. L'impressione era che la terapia con glucocorticoidi alleviasse i sintomi, evidenziando la natura complessa delle decisioni terapeutiche per questa condizione.

Conclusioni Chiave per i Pazienti

La meningite cronica rappresenta un'entità diagnostica impegnativa che differisce dalla meningite acuta per cause, processo diagnostico e approccio terapeutico. La condizione è associata a numerosi potenziali disturbi infiammatori infettivi e non infettivi sottostanti che richiedono un follow-up diligente e persistente.

I pazienti dovrebbero comprendere che la diagnosi spesso richiede molteplici test e procedure, inclusi ripetuti prelievi lombari, imaging avanzato e talvolta persino biopsia cerebrale. Il trattamento deve essere personalizzato alla causa specifica quando identificata, e un trattamento empirico può essere necessario quando le cause non possono essere determinate nonostante test estesi.

Man mano che tecnologie diagnostiche più recenti come il sequenziamento di nuova generazione diventano più raffinate e accessibili, le percentuali di diagnosi potrebbero migliorare. I pazienti con cefalea persistente, cambiamenti cognitivi o altri sintomi neurologici della durata di più di quattro settimane dovrebbero cercare una valutazione neurologica approfondita per escludere questa grave condizione.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: Meningite Cronica
Autori: Allen J. Aksamit, M.D.
Pubblicazione: The New England Journal of Medicine, 2 settembre 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2032996

Questo articolo a misura di paziente si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria di The New England Journal of Medicine ed è stato sviluppato per aiutare i pazienti a comprendere informazioni mediche complesse sulla meningite cronica. Consultare sempre gli operatori sanitari per consigli medici personali.