La linfistiocitosi emofagocitica (HLH) è una sindrome infiammatoria potenzialmente letale in cui il sistema immunitario diventa pericolosamente iperattivo, portando a insufficienza d'organo e decesso se non trattata tempestivamente. Questa diagnosi esiste sia in forme genetiche che colpiscono principalmente i neonati, sia in forme acquisite scatenate da infezioni, tumori o malattie autoimmuni negli adulti. Nonostante sia trattabile, la HLH rimane sottodiagnosticata a livello globale, con conseguenti molti decessi prevenibili. Una maggiore consapevolezza e test precoci dei livelli di ferritina in pazienti con malattie simil-settiche che non rispondono al trattamento potrebbero salvare numerose vite.
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Comprendere la Linfoistiocitosi Emofagocitica (LIE): Una Condizione Infiammatoria Potenzialmente Letale
Indice
- Cos'è la LIE e Perché è Importante
- Tipi di LIE: Forme Genetiche e Acquisite
- Quanto è Comune la LIE?
- Sintomi e Caratteristiche Cliniche
- Cause Sottostanti e Meccanismi
- Come si Diagnostica la LIE
- Approcci Terapeutici
- Punti Chiave per i Pazienti
- Informazioni sulla Fonte
Cos'è la LIE e Perché è Importante
La linfocitoistiocitosi emofagocitica (LIE) è una sindrome grave e potenzialmente letale caratterizzata da un'infiammazione incontrollata che spesso porta a insufficienza multiorgano e morte se non trattata tempestivamente e adeguatamente. Questa condizione rappresenta un drammatico fallimento dei meccanismi regolatori del sistema immunitario, in cui l'infiammazione prosegue senza i normali processi di spegnimento.
Da una prospettiva biologica, la LIE ha insegnato ai ricercatori lezioni cruciali sul funzionamento del sistema immunitario e le pericolose conseguenze di una regolazione immunitaria insufficiente. Clinicamente, sebbene la LIE sia spesso trattabile, rimane significativamente sottodiagnosticata a livello mondiale, risultando in molti decessi evitabili che potrebbero essere prevenuti con un riconoscimento e un intervento precoci.
La condizione colpisce pazienti in numerose specialità mediche, tra cui ematologia, oncologia, malattie infettive, pediatria, reumatologia, terapia intensiva, neurologia, gastroenterologia, genetica e immunologia. Questo ampio impatto significa che la consapevolezza tra gli operatori sanitari di questi campi è essenziale per una diagnosi e un trattamento tempestivi.
Tipi di LIE: Forme Genetiche e Acquisite
La LIE è classificata in due categorie principali con caratteristiche distinte e popolazioni di pazienti tipiche:
- LIE primaria (forma genetica/mendeliana): Questa forma ereditaria colpisce tipicamente i bambini, soprattutto i neonati, ed è causata da specifici difetti genetici che compromettono la regolazione immunitaria. La forma più comune è la LIE familiare, che segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva.
- LIE secondaria (forma acquisita/non mendeliana): Questa forma acquisita è molto più comune negli adulti e si verifica senza difetti genetici ereditati. I trigger più comuni includono infezioni (52% dei casi), tumori (28%) e malattie autoimmuni (12%). Quando associata a trigger autoimmuni, è anche indicata come sindrome da attivazione macrofagica (SAM-LIE).
Il sistema di classificazione per la LIE include numerose condizioni specifiche e trigger dettagliati nella letteratura medica. La LIE primaria può avere un trigger infettivo, mentre la LIE secondaria è quasi sempre associata a un trigger, più comunemente infezioni, tumori o condizioni autoimmuni.
Quanto è Comune la LIE?
La prevalenza della LIE varia significativamente tra diversi paesi e popolazioni. L'incidenza della LIE primaria tra i bambini in Svezia è stata stimata approssimativamente in 1 caso ogni 50.000 nati vivi. Per confronto, l'incidenza dell'immunodeficienza combinata grave è di 1 caso ogni 38.500 nati vivi, rendendo questi due disturbi tra le immunodeficienze ereditarie rapidamente fatali più comuni nell'uomo.
La LIE familiare si verifica più frequentemente in aree dove la consanguineità (matrimonio tra consanguinei) è comune. L'età mediana all'esordio per le forme genetiche è tipicamente tra 3 e 6 mesi, evidenziando perché questa condizione colpisce principalmente neonati e bambini piccoli.
La prevalenza della LIE secondaria è meno ben stabilita. L'incidenza complessiva di tutte le forme di LIE è stata stimata in 4,2 casi per 1 milione di popolazione in Inghilterra nel 2018. L'incidenza annuale della LIE associata a tumori in Svezia dal 2012 al 2018 è stata riportata essere almeno 6,2 casi per 1 milione di adulti, con variazioni regionali probabilmente attribuibili a differenze nella consapevolezza del disturbo.
Nonostante queste statistiche, la LIE secondaria rimane largamente sottodiagnosticata a livello mondiale, il che significa che i numeri effettivi sono probabilmente più alti di quanto suggerito dalle cifre riportate.
Sintomi e Caratteristiche Cliniche
La presentazione della LIE può variare ma spesso include un insieme caratteristico di sintomi e reperti di laboratorio che i clinici utilizzano per la diagnosi.
Presentazione della LIE Familiare
Una presentazione tipica della LIE familiare assomiglia a una condizione simil-settica associata a carenze di cellule del sangue (citopenie) e ingrossamento di fegato e milza (epatosplenomegalia) in un bambino, spesso un neonato, con una malattia febbrile. Reperti specifici includono:
- Trombocitopenia (piastrine basse), anemia (globuli rossi bassi) e, in misura minore, neutropenia (neutrofili bassi)
- Epatosplenomegalia ed enzimi epatici elevati (aminotransferasi) sono quasi sempre presenti
- Livelli estremamente elevati di ferritina (una proteina che immagazzina ferro)
- Iperbilirubinemia (bilirubina elevata), prevalentemente coniugata, e livelli elevati di γ-glutamil transferasi e lattato deidrogenasi
- Coagulazione intravascolare disseminata, sanguinamento acuto grave e bassi livelli di fibrinogeno
Circa un terzo dei pazienti presenta alterazioni neurologiche alla diagnosi che possono essere gravi, inclusi convulsioni, riduzione della coscienza e segni di meningismo. Atassia e ritardo psicomotorio possono svilupparsi. I sintomi neurologici possono essere la prima manifestazione della LIE familiare, specialmente in bambini più grandi e adolescenti.
Circa la metà dei bambini affetti ha un aumento moderato della conta linfocitaria o del contenuto proteico nel liquido cerebrospinale. La risonanza magnetica mostra comunemente lesioni diffuse e multifocali della sostanza bianca e coinvolgimento cerebellare.
Presentazione della LIE Secondaria
I segni e i sintomi di tutte le forme di LIE sono generalmente molto simili, rendendo difficile distinguere tra forme primarie e secondarie basandosi solo sulla presentazione. La LIE secondaria spesso si manifesta come una malattia critica con manifestazioni simil-settiche che non rispondono alla terapia standard per la sepsi.
In una revisione di 661 adulti critici con LIE, i trigger più comuni erano infezioni (50% dei pazienti), tumori (28%) e malattie autoimmuni (12%). I trigger infettivi più comuni erano il virus di Epstein-Barr (EBV) (25% dei pazienti), batteri (20%) e citomegalovirus (7%).
Tra i trigger tumorali, i linfomi rappresentavano il 76% dei trigger maligni, seguiti da leucemie (8%). Tra i trigger autoimmuni, il lupus eritematoso sistemico e la malattia di Still dell'adulto erano i più comuni (39% e 21% dei casi rispettivamente).
I sintomi neurologici si verificano meno spesso nei pazienti con LIE secondaria rispetto a quelli con LIE familiare, interessando il 10-25% dei pazienti con LIE secondaria in studi più ampi. La metà di questi pazienti ha reperti anormali alla risonanza magnetica.
Cause Sottostanti e Meccanismi
Il problema fondamentale nella LIE coinvolge l'incapacità del sistema immunitario di regolare e terminare adeguatamente le risposte infiammatorie, portando a una pericolosa cascata di iperinfiammazione.
Difetti Genetici nella LIE Primaria
La LIE familiare è causata da varianti bialleliche (mutazioni in entrambe le copie) in quattro geni specifici: PRF1, UNC13D, STX11 e STXBP2. Questi codificano rispettivamente le proteine perforina, Munc13-4, sintassina-11 e proteina legante la sintassina 2 (Munc18-2), causando i tipi di LIE familiare da 2 a 5.
La sindrome di Griscelli tipo 2 (GS2) strettamente correlata è causata da varianti in RAB27A, che codifica la piccola GTPasi Rab27a. Queste proteine sono tutte essenziali per il normale funzionamento delle cellule natural killer (NK) e delle cellule T citotossiche, confermando che la causa sottostante della LIE familiare è la citotossicità linfocitaria difettosa.
La frequenza delle varianti geniche che causano la LIE primaria varia tra i gruppi etnici, ma le varianti in PRF1, UNC13D e STXBP2 sono le più comuni. Sebbene la maggior parte delle varianti sia associata a malattia grave ed esordio precoce, alcune possono causare un fenotipo più lieve con esordio tardivo.
Come Fallisce il Sistema Immunitario nella LIE
Nella normale risposta immunitaria, le cellule citotossiche (cellule NK e cellule T citotossiche) uccidono le cellule bersaglio come quelle infettate da virus e trasformate dal cancro inducendo la morte cellulare programmata attraverso la via della perforina-granzima. Nella LIE, questo processo è carente a causa di una produzione insufficiente di perforina o di una ridotta secrezione di granuli contenenti perforina dalle cellule citotossiche.
Questa citotossicità linfocitaria difettosa porta a un'espansione incontrollata di cellule T effettrici antigene-specifiche, sostenuta dall'incapacità delle cellule T CD8+ di eliminare le cellule presentanti l'antigene e da una regolazione difettosa della risposta immunitaria. I linfociti attivati secernono alti livelli di interferone-γ, attivando ulteriormente i macrofagi, che a loro volta attivano più cellule T.
Questo crea un circolo vizioso di attivazione immunitaria che può svilupparsi anche senza stimoli infettivi apparenti. La conseguente risposta immunitaria eccessiva porta a una morte cellulare proinfiammatoria che media il rilascio di citochine, causando una distruzione tissutale crescente in diversi organi con alto rischio di insufficienza multiorgano e morte.
Meccanismi nella LIE Secondaria
La causa della LIE secondaria è multifattoriale, con vari fattori (difetti genetici, infiammazione di fondo, immunosoppressione sottostante e trigger infettivi) che si combinano per raggiungere eventualmente una soglia in cui l'infiammazione diventa incontrollata e si sviluppa una LIE fulminante.
Le persone con LIE secondaria possono portare varianti genetiche che compromettono ma non eliminano completamente la capacità di terminare la risposta immunitaria. La LIE grave negli adulti può correlare con varianti geniche correlate alla LIE. Nella LIE secondaria, il numero di cellule NK circolanti e cellule T citotossiche è spesso ridotto, e sono stati riportati anche difetti qualitativi nella citotossicità linfocitaria.
Come si Diagnostica la LIE
La diagnosi di LIE si basa su criteri clinici e di laboratorio specifici che aiutano a identificare questa condizione tra altri disturbi infiammatori.
I criteri diagnostici HLH-2004 sono stati rivisti nel 2024 dalla Histiocyte Society. Con i criteri originali HLH-2004, almeno cinque degli otto criteri devono essere soddisfatti per la diagnosi. I criteri rivisti rimuovono l'attività delle cellule natural killer come criterio, richiedendo che siano soddisfatti cinque dei restanti sette criteri.
Caratteristiche diagnostiche chiave includono:
- Febbre ≥38,5°C: Causata da pirogeni elevati
- Splenomegalia ≥2 cm sotto il margine costale: Dovuta all'infiltrazione da parte di linfociti e istiociti
-
Citopenia che interessa ≥2 linee cellulari: Causata da molteplici fattori inclusa soppressione da citochine, effetti della ferritina ed emofagocitosi
- Emoglobina <90 g/litro (nei neonati <100 g/litro)
- Piastrine <100 × 10⁹/litro
- Neutrofili <10⁹/litro
- Ipofibrinogenemia o ipertrigliceridemia: Fibrinogeno ≤1,5 g/litro o trigliceridi ≥3,0 mmol/litro
- Iperferritinemia ≥500 μg/litro: Risultante dall'attivazione macrofagica
- Emofagocitosi: Osservata nel midollo osseo o altri tessuti
- CD25 solubile elevato ≥2400 U/ml: Indicante attivazione delle cellule T
Ulteriori caratteristiche che supportano la diagnosi includono attività delle cellule natural killer ridotta o assente, epatomegalia, enzimi epatici elevati, bilirubina elevata, lattato deidrogenasi elevato (indicante morte cellulare), d-dimeri elevati (indicante iperfibrinolisi), cellule o proteine del liquido cerebrospinale elevate e immunosoppressione sottostante nota.
Approcci Terapeutici
Il trattamento della linfistiocitosi emofagocitica (HLH) richiede di affrontare sia l'infiammazione incontrollata sia il fattore scatenante sottostante, quando identificato. L'approccio differisce tra le forme primarie e secondarie.
Per tutti i pazienti con sindrome da HLH, è cruciale ricercare e trattare il fattore scatenante sottostante. Se il fattore scatenante è difficile da individuare in un adulto, spesso si tratta di un tumore che richiede un trattamento oncologico specifico.
La HLH familiare rappresenta una storia di successo della medicina moderna. Inizialmente una malattia largamente sconosciuta e fatale, è oggi compresa a livello molecolare e curabile attraverso il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSE), che sostituisce il sistema immunitario difettoso con uno sano.
I protocolli terapeutici prevedono tipicamente terapie immunosoppressive per controllare la pericolosa infiammazione, seguite da un trattamento definitivo rivolto alla causa sottostante. Per le forme genetiche, ciò significa il trapianto di cellule staminali, mentre per le forme secondarie il trattamento si concentra sull'eliminazione del fattore scatenante (infezioni, trattamento dei tumori o gestione delle malattie autoimmuni).
Nonostante sia potenzialmente letale, la HLH è trattabile se riconosciuta precocemente. Tuttavia, rimane sottodiagnosticata e molte vite potrebbero essere salvate attraverso una maggiore consapevolezza del disturbo sia tra gli operatori sanitari che tra i pazienti.
Punti Chiave per i Pazienti
Per i pazienti e le famiglie che affrontano o sono preoccupati per la HLH, diversi punti cruciali meritano enfasi:
- La HLH è un'emergenza medica che richiede un riconoscimento e un trattamento immediati per prevenire l'insufficienza d'organo e il decesso
- La diagnosi esiste sia in forme genetiche (che colpiscono principalmente i neonati) sia in forme acquisite (più comuni negli adulti, scatenate da infezioni, tumori o malattie autoimmuni)
- La diagnosi richiede criteri specifici inclusi febbre persistente, milza ingrossata, carenze delle cellule del sangue e alterazioni caratteristiche degli esami ematici
- Il test genetico è importante per i bambini con HLH per identificare le forme ereditarie che possono richiedere il trapianto di cellule staminali
- Negli adulti con HLH, identificare e trattare il fattore scatenante sottostante (specialmente tumori occulti) è essenziale
- La HLH familiare, un tempo fatale, è oggi curabile grazie ai progressi nel trattamento medico e al trapianto di cellule staminali
- È necessaria una maggiore consapevolezza sia tra gli operatori sanitari che nel pubblico per ridurre i ritardi diagnostici e prevenire decessi evitabili
Pazienti con malattia critica simil-settica che non risponde ad un adeguato trattamento empirico dovrebbero essere valutati per HLH, incluso il controllo dei livelli di ferritina, tipicamente estremamente elevati in questa diagnosi.
Informazioni sulla Fonte
Titolo Originale dell'Articolo: Linfistiocitosi Emofagocitica
Autori: Jan-Inge Henter, M.D., Ph.D.
Pubblicazione: The New England Journal of Medicine, 2025;392:584-98
DOI: 10.1056/NEJMra2314005
Affiliazione Istituzionale: Karolinska Institute, Stoccolma, Svezia
Questo articolo divulgativo si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria e mira a rendere accessibili informazioni mediche complesse preservando tutti i fatti essenziali, i dati e i risultati della pubblicazione scientifica originale.