Comprensione del Trattamento con Testosterone per Uomini con Ipotesteronemia: Benefici, Rischi e Risultati della Ricerca

Indice

• Introduzione: Cos'è l'Ipogonadismo?
• Come Agisce il Testosterone nell'Organismo
• Principali Studi di Ricerca sul Trattamento con Testosterone
• Benefici Accertati del Trattamento con Testosterone
• Condizioni in cui il Testosterone Mostra Scarsi Benefici
• Comprensione dei Rischi e delle Preoccupazioni di Sicurezza
• Rischi Cardiovascolari: Cosa Mostrano le Ricerche
• Decisioni Terapeutiche: Bilanciare Benefici e Rischi
• Fonti di Informazione

Introduzione: Cos'è l'Ipogonadismo?

Negli uomini, un deficit significativo di testosterone dovuto a problemi ipofisari o testicolari causa tipicamente sintomi riconoscibili. Questi includono diminuzione del desiderio sessuale e dell'attività sessuale, perdita delle caratteristiche maschili e della massa muscolare, vampate di calore e anemia. I farmaci a base di testosterone sono stati approvati dalle agenzie regolatorie per trattare questa condizione, nota come ipogonadismo, e sono efficaci nel correggere queste anomalie cliniche in molti uomini.

Tuttavia, la maggior parte degli uomini che attualmente ricevono trattamento con testosterone sono di mezza età o anziani con livelli di testosterone solo moderatamente bassi. Questi uomini spesso presentano un elevato carico di malattie croniche e sintomi aspecifici che si sovrappongono ai sintomi dell'invecchiamento normale. I benefici e i rischi del trattamento con testosterone in questa popolazione sono meno chiari e rimangono controversi tra gli esperti medici.

Questa revisione esamina le informazioni disponibili sui benefici e i rischi del trattamento con testosterone in uomini di mezza età e anziani con gradi moderati di ipotesteronemia. Comprendere questo equilibrio è cruciale per pazienti e medici che prendono decisioni terapeutiche insieme.

Come Agisce il Testosterone nell'Organismo

Molti dei benefici del testosterone e alcuni rischi derivano dal suo modo di agire nell'organismo attraverso diversi meccanismi. Il testosterone ha effetti anabolici su muscolo e osso e stimola la produzione di globuli rossi attraverso meccanismi mediati dal recettore androgeno. Questi sono i modi principali in cui il testosterone aiuta a mantenere le caratteristiche maschili e la forza fisica.

Il testosterone agisce anche attraverso meccanismi non genetici che aumentano il flusso sanguigno penieno e migliorano la funzione erettile. Gli effetti del testosterone sul desiderio sessuale e sulla salute ossea sono mediati in gran parte dalla sua conversione in 17β-estradiolo. Il testosterone viene anche convertito in diidrotestosterone (DHT), che stimola la crescita prostatica e ha ulteriori effetti anabolici su muscolo e osso.

Il testosterone e il DHT aumentano il flusso sanguigno penieno e le erezioni attraverso un rapido aumento della produzione di ossido nitrico (che è endotelio-dipendente) e attraverso l'inibizione dei canali del calcio voltaggio-dipendenti o l'attivazione dei canali del potassio sulla muscolatura liscia (che sono endotelio-indipendenti). Un metabolita del DHT chiamato 5α-androstano-3α,17β-diolo, che agisce sul recettore dell'acido γ-aminobutirrico, è stato collegato all'umore e allo stato emotivo.

Principali Studi di Ricerca sul Trattamento con Testosterone

Studi controllati con placebo condotti negli anni '90 e primi anni 2000 hanno valutato se il trattamento con testosterone in uomini di mezza età e anziani con livelli di testosterone bassi o basso-normali avrebbe migliorato la funzione sessuale, la densità ossea e la massa e forza muscolare. Alcuni studi suggerivano benefici, mentre altri no. Ad esempio, alcuni studi mostravano che il trattamento con testosterone migliorava l'attività sessuale e la libido, aumentava la massa magra e la forza muscolare massima, ma non tutti gli studi concordavano.

Nel 2003, un comitato dell'Institute of Medicine concluse che non c'era evidenza sufficiente che il trattamento con testosterone in uomini anziani con ipogonadismo avesse benefici clinicamente importanti. Raccomandarono una serie coordinata di studi per determinare l'efficacia del testosterone in uomini anziani con ipotesteronemia.

In risposta, furono sviluppati sette studi chiamati Testosterone Trials (TTrials). Questi includevano 790 uomini con età media di 72 anni e livello basale medio di testosterone di 234 ng per decilitro (8.1 nmol per litro). I partecipanti ricevettero testosterone transdermico giornaliero o gel placebo per un anno, con il trattamento che aumentava i livelli mediani al centro del range normale.

Prima del completamento dei TTrials, la FDA richiese ai produttori di condurre lo studio TRAVERSE per valutare la sicurezza cardiovascolare. Questo studio arruolò 5.204 uomini con ipogonadismo che avevano o erano a aumentato rischio di malattia cardiovascolare. I partecipanti avevano un'età media di 63 anni e livello basale di testosterone di 227 ng per decilitro (7.9 nmol per litro). Ricevettero testosterone giornaliero o gel placebo e furono seguiti per una media di 33 mesi.

All'incirca nello stesso periodo, lo studio australiano T4DM valutò se il trattamento con testosterone più intervento sullo stile di vita avrebbe prevenuto la progressione o invertito il diabete di tipo 2. Questo studio arruolò 1.007 uomini con ridotta tolleranza al glucosio o diabete di tipo 2 di nuova diagnosi, con età media di 60 anni e livello medio di testosterone sierico di 395 ng per decilitro (13.7 nmol per litro).

Benefici Accertati del Trattamento con Testosterone

Il beneficio più consistente del trattamento con testosterone in uomini con ipogonadismo fu il miglioramento della funzione sessuale. Nei TTrials, il trattamento con testosterone aumentò l'attività sessuale di circa il 40% (0.58 atti sessuali per settimana), la libido di circa il 25% e la funzione erettile di circa il 35%. Per contestualizzare, in uno studio su adulti statunitensi di 57-85 anni, circa il 50% dei partecipanti di 75-85 anni riportò attività sessuale con un partner due-tre volte al mese.

L'aumento dell'attività sessuale includeva 12 misure di attività sessuale, dal flirt al rapporto. Gli aumenti erano associati ad aumenti dei livelli di testosterone libero ed estradiolo. Nello studio TRAVERSE, il trattamento con testosterone aumentò anche l'attività sessuale e la libido ma non migliorò la funzione erettile. Nei TTrials, si osservò un piccolo miglioramento della funzione erettile (aumento medio di 2.6 punti su una scala 0-30), rispetto a un aumento di 5.7 punti con sildenafil in uomini anziani.

Il trattamento con testosterone fu associato a modesti miglioramenti della funzione fisica. Tra tutti i partecipanti ai TTrials, l'aumento della distanza percorsa nel test del cammino di 6 minuti fu di 6-7 metri maggiore con testosterone rispetto al placebo. Il testosterone migliorò anche la percezione della funzione fisica generale, sebbene il miglioramento della distanza di cammino non si verificò in uomini che camminavano lentamente prima del trattamento.

Quasi la metà dei partecipanti a TRAVERSE riportò sintomi depressivi, con quasi il 10% che riportava sintomi depressivi gravi. Il testosterone migliorò l'umore del 3-4% in generale e tra il 2-5% dei partecipanti con sintomi depressivi clinicamente significativi, sebbene non aiutò uomini con diagnosi formale di disturbo depressivo maggiore. Nei TTrials, il testosterone aumentò i punteggi dell'affetto positivo del 3%, diminuì i punteggi dell'affetto negativo del 6% e diminuì i punteggi dei sintomi depressivi del 10%.

Il testosterone migliorò leggermente l'energia in vari studi. In TRAVERSE, il testosterone fu associato a un miglioramento dell'energia del 4-5% maggiore rispetto al placebo. Il trattamento con testosterone generalmente aumenta i livelli di emoglobina. Nei TTrials, metà dei partecipanti anemici che ricevevano testosterone ebbero aumenti di emoglobina di almeno 1.0 g per decilitro. In TRAVERSE, significativamente più uomini che ricevevano testosterone avevano corretto l'anemia, con un terzo che mostrava aumenti di emoglobina di almeno 1.0 g per decilitro.

Il trattamento con testosterone migliora la densità e l'architettura ossea. Nel Bone Trial dei TTrials, 1 anno di gel di testosterone aumentò la densità minerale ossea volumetrica e la forza ossea del 7% nell'osso trabecolare spinale, con aumenti minori ma significativi nell'osso periferico (prevalentemente corticale) e nell'anca. In un sottostudio di T4DM, 2 anni di terapia con testosterone aumentarono l'osso corticale nella tibia e nel radio.

Condizioni in cui il Testosterone Mostra Scarsi Benefici

Il trattamento con testosterone che aumenta il testosterone sierico al medio range normale ha scarso effetto sul metabolismo glucidico in uomini con ipogonadismo. Nei TTrials, il testosterone non cambiò i livelli di glucosio a digiuno o di emoglobina glicata. Analogamente, in un sottostudio di TRAVERSE, il testosterone non diminuì i tassi di progressione del diabete in uomini prediabetici né influenzò il controllo glicemico in quelli con diabete.

Nello studio TIMES2, il testosterone non ridusse i livelli di emoglobina glicata o glucosio a digiuno in uomini con diabete di tipo 2 o sindrome metabolica. Tuttavia, nello studio T4DM (che coinvolgeva partecipanti con livelli basali di testosterone più alti), testosterone più intervento sullo stile di vita per 2 anni fu associato a percentuali più basse di partecipanti con livelli di glicemia a 2 ore di 200 mg per decilitro o superiori rispetto al solo intervento sullo stile di vita.

Il trattamento con testosterone non ha migliorato la cognizione in uomini senza preesistente malattia cognitiva. Nei TTrials, il testosterone non migliorò il richiamo ritardato di paragrafi, la memoria visiva, l'abilità spaziale o la funzione esecutiva in uomini con deficit di memoria legato all'età, sebbene fosse associato a un miglioramento del 7% della funzione esecutiva in tutti i partecipanti.

Comprensione dei Rischi e delle Preoccupazioni di Sicurezza

Il trattamento con testosterone comporta diversi rischi importanti che i pazienti devono comprendere. Il trattamento è associato a un aumentato rischio di fratture cliniche ed embolia polmonare, che sono condizioni gravi che richiedono attenzione medica.

Contrariamente alle preoccupazioni storiche, il trattamento con testosterone non aumentò il rischio di cancro alla prostata o ritenzione urinaria acuta e non peggiorò i sintomi del tratto urinario inferiore nei principali studi revisionati. Questo rappresenta un importante cambiamento nella comprensione degli effetti del testosterone sulla salute prostatica.

Il trattamento aumenta la produzione di globuli rossi, che può portare a eritrocitosi (eccesso di globuli rossi). Nello studio T4DM, il 22% dei partecipanti sviluppò livelli di ematocrito sopra il 54%, che richiede monitoraggio e potenziale aggiustamento del trattamento.

I pazienti dovrebbero discutere questi potenziali rischi con i propri medici e assicurare un appropriato monitoraggio durante il trattamento, inclusi regolari esami del sangue e valutazioni della salute.

Rischi Cardiovascolari: Cosa Mostrano le Ricerche

Piccoli studi e studi retrospettivi pubblicati dal 2010 hanno prodotto risultati contrastanti sul fatto che il trattamento con testosterone aumenti il rischio cardiovascolare. Uno studio randomizzato in uomini anziani con limitazioni della mobilità fu interrotto precocemente a causa di aumentati eventi cardiovascolari nel gruppo testosterone, ma un altro studio simile mostrò pochi eventi cardiovascolari.

Due studi di coorte retrospettivi trovarono tassi leggermente più alti di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) in uomini trattati con testosterone, mentre un altro studio no. Questi studi erano limitati da differenze nelle popolazioni di studio, regimi terapeutici, durata, livelli di testosterone durante il trattamento e mancata corretta valutazione degli eventi cardiovascolari.

Lo studio TRAVERSE fu specificamente progettato per determinare se il trattamento con testosterone avrebbe aumentato il rischio cardiovascolare in uomini di mezza età e anziani con ipogonadismo che avevano preesistente malattia cardiovascolare o aumentato rischio cardiovascolare. L'endpoint di sicurezza primario era MACE - un composito di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte cardiovascolare.

I risultati hanno dimostrato che il trattamento con testosterone non aumenta il rischio di eventi cardiovascolari maggiori negli uomini con malattia cardiovascolare preesistente. Questa rappresenta un'informazione importante sulla sicurezza per i pazienti e i medici che valutano il trattamento con testosterone.

Decisioni Terapeutiche: Bilanciare Benefici e Rischi

La decisione di utilizzare il trattamento con testosterone negli uomini con ipogonadismo dovrebbe basarsi sulla gravità della carenza di testosterone e su un'attenta valutazione dei potenziali benefici rispetto ai rischi per ogni singolo paziente. Il trattamento non è appropriato per tutti gli uomini con bassi livelli di testosterone.

I pazienti dovrebbero considerare i propri sintomi specifici, lo stato di salute generale e gli obiettivi di salute personali quando discutono della terapia con testosterone con i propri medici. I benefici più consistenti si osservano nella funzione sessuale, nella correzione dell'anemia e in modesti miglioramenti dell'energia, dell'umore e della funzione fisica.

I pazienti con malattia cardiovascolare preesistente possono essere rassicurati dal fatto che il testosterone non sembra aumentare i rischi di eventi cardiovascolari maggiori, sulla base dei risultati dello studio TRAVERSE. Tuttavia, i rischi aumentati di fratture ed embolia polmonare richiedono un'attenta considerazione.

Il monitoraggio regolare durante il trattamento è essenziale, inclusi esami del sangue per controllare i livelli di testosterone, la conta dei globuli rossi e altri parametri rilevanti. Il trattamento dovrebbe essere adattato in base alla risposta e a eventuali effetti collaterali che si sviluppano.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: Trattamento con Testosterone in Uomini di Mezza Età e Anziani con Ipogonadismo

Autori: Shalender Bhasin, M.B., B.S., e Peter J. Snyder, M.D.

Pubblicazione: The New England Journal of Medicine, 2025;393:581-91

DOI: 10.1056/NEJMra2404637

Questo articolo rivolto ai pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria e mira a rendere accessibili informazioni mediche complesse a pazienti istruiti, preservando tutti i dati essenziali, i risultati e le implicazioni cliniche della ricerca originale.