Comprendere l'Amiloide nella Malattia di Alzheimer vs. Amiloidosi Sistemica

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• Differenze Chiave tra Alzheimer e Amiloidosi
• Importanza di una Diagnosi Precisa
• Ruolo dell'Amiloide nella Patogenesi dell'Alzheimer
• Nuovo Approccio Terapeutico Mirato alla SAP
• Prossimo Studio Clinico per l'Alzheimer
• Trascrizione Completa

Differenze Chiave tra Alzheimer e Amiloidosi

La malattia di Alzheimer e l'amiloidosi sistemica sono condizioni fondamentalmente diverse. Il Dottor Mark Pepys, MD, sottolinea che l'Alzheimer coinvolge placche amiloidi microscopiche all'interno della sostanza cerebrale stessa. Il carico totale di amiloide in un cervello con Alzheimer è minimo, misurando solo circa 100 milligrammi. Al contrario, l'amiloidosi sistemica comporta depositi amiloidi massicci in organi come il fegato, che possono accumularsi fino a 5 chilogrammi.

Anche la localizzazione e la natura dei depositi differiscono in modo critico. Nell'Alzheimer, l'amiloide esiste come minuscole placche extracellulari insieme a grovigli neurofibrillari intracellulari. I depositi di amiloidosi sistemica si verificano nei tessuti degli organi e nelle pareti dei vasi sanguigni ma non all'interno del parenchima cerebrale. Il Dottor Anton Titov, MD, e il Dottor Mark Pepys, MD, discutono perché queste distinzioni sono profondamente importanti per una diagnosi accurata e strategie di trattamento appropriate.

Importanza di una Diagnosi Precisa

Una corretta nomenclatura della malattia è vitale per un'assistenza efficace al paziente. Il Dottor Mark Pepys, MD, mette in guardia contro la pericolosa confusione di termini come "amiloidosi" tra diverse malattie. Definire l'Alzheimer, il Parkinson o la malattia di Huntington come "amiloidosi" crea confusione clinica perché ogni condizione ha una fisiopatologia distinta e richiede trattamenti completamente diversi.

Questa precisione è particolarmente critica nell'amiloidosi sistemica. Scambiare l'amiloidosi ereditaria per l'amiloidosi AL potrebbe portare a somministrare una chemioterapia citotossica tossica a pazienti che non ne hanno bisogno. Il Dottor Mark Pepys, MD, sottolinea che la diagnosi a livello molecolare è essenziale. Le decisioni terapeutiche devono basarsi sull'identificazione precisa del tipo di proteina amiloide e della sua causa sottostante.

Ruolo dell'Amiloide nella Patogenesi dell'Alzheimer

La relazione tra depositi di amiloide e neurodegenerazione nell'Alzheimer rimane incompletamente compresa. Il Dottor Mark Pepys, MD, nota che sebbene le placche di beta amiloide siano un segno patologico dell'Alzheimer, il loro ruolo causale nella morte neuronale non è provato. La presenza di amiloide è correlata con la malattia di Alzheimer ma potrebbe non causare direttamente il declino cognitivo e i sintomi di demenza.

Le evidenze genetiche suggeriscono che la via dell'amiloide è coinvolta nella patogenesi della malattia. Mutazioni nella proteina precursore dell'amiloide o negli enzimi di processamento causano l'Alzheimer ereditario a esordio precoce aumentando la produzione di beta amiloide. Tuttavia, il meccanismo esatto della morte neuronale rimane sconosciuto. Un'incertezza simile esiste per i depositi di amiloide nel pancreas del diabete di tipo 2, che potrebbero essere sottoprodotti piuttosto che cause della malattia.

Nuovo Approccio Terapeutico Mirato alla SAP

Il Dottor Mark Pepys, MD, ha sviluppato un nuovo approccio terapeutico mirato alla componente sierica P dell'amiloide (SAP). Questa proteina ematica normale si lega a tutti i depositi amiloidi, inclusi quelli nei cervelli con Alzheimer. La sua terapia rimuove completamente la SAP dal sangue e di conseguenza dal cervello e dal liquido cerebrospinale.

La ricerca rivela due meccanismi convincenti per questo approccio. Primo, rimuovere la SAP dai depositi amiloidi può aiutare a eliminare queste strutture patologiche dal cervello. Secondo, evidenze emergenti mostrano che la SAP è direttamente tossica per i neuroni cerebrali, causando morte cellulare attraverso apoptosi. Uno studio preliminare in cinque pazienti con Alzheimer ha confermato che la terapia rimuove efficacemente la SAP dal liquido cerebrospinale. Modelli animali dimostrano che rimuove la SAP dai depositi amiloidi cerebrali.

Prossimo Studio Clinico per l'Alzheimer

Un importante studio clinico testerà questa terapia mirata alla SAP per la malattia di Alzheimer. Finanziato dal National Institute for Health Research del Regno Unito, lo studio arruolerà 100 pazienti con Alzheimer in uno studio controllato con placebo, in doppio cieco, della durata di tre anni. Questa ricerca mira a determinare se la rimozione della SAP possa influenzare la progressione della malattia e varie misure cliniche.

Il Dottor Mark Pepys, MD, spiega che mentre precedenti approcci anticorpali mirati alla beta amiloide hanno largamente fallito, il suo metodo adotta un approccio diverso. Mirando alla SAP invece che direttamente all'amiloide, il trattamento potrebbe superare le limitazioni precedenti. Se avrà successo, questa terapia potrebbe potenzialmente arrestare la progressione dell'Alzheimer nelle fasi iniziali, fornendo un beneficio significativo anche se non può invertire il danno neuronale esistente.

Trascrizione Completa

Dottor Anton Titov, MD: In che modo differiscono la malattia di Alzheimer e l'amiloidosi? Cosa hanno in comune?

Dottor Mark Pepys, MD: La malattia di Alzheimer è una malattia molto diversa dall'amiloidosi sistemica. Nella malattia di Alzheimer, ci sono depositi di amiloide nella sostanza cerebrale. Questo non si verifica mai con l'amiloidosi sistemica. Nell'amiloidosi sistemica, si può avere amiloide nelle membrane che circondano il cervello. L'amiloide si deposita nei vasi sanguigni che irrorano il cervello, ma non si ha effettivamente all'interno della sostanza cerebrale.

Nella malattia di Alzheimer, ci sono depositi di amiloide nella sostanza cerebrale, ma sono microscopicamente piccoli. La quantità totale di amiloide nel cervello nella malattia di Alzheimer è in milligrammi. È un piccolo numero di milligrammi, forse 100 milligrammi. È assolutamente minuscola!

Nelle persone con manifestazioni cliniche di malattia di Alzheimer, c'è solo una piccola quantità di amiloide. È una quantità molto, molto piccola di amiloide nella malattia di Alzheimer. Ci sono minuscole placche microscopiche. Sono chiamati piccoli depositi di amiloide.

I neuropatologi li chiamano placche. Ci sono altre strutture proteiche anomale. Queste sono chiamate grovigli neurofibrillari. Non sono effettivamente amiloide in senso stretto, ma sono molto simili per quanto riguarda il metodo in cui le proteine sono ripiegate, e così via. Questi sono i segni neuropatologici della malattia di Alzheimer, ma sono molto, molto piccoli in quantità.

Nel fegato di qualcuno con amiloidosi sistemica, si potrebbero avere 5 chilogrammi di amiloide. È una situazione completamente diversa.

5 chilogrammi contro diversi milligrammi? Sì. Io non chiamo la malattia di Alzheimer "amiloidosi". È molto importante in medicina nominare correttamente la malattia.

Perché i neuroscienziati e molti biochimici e biofisici lavorano in questo campo, ma non sono medici clinici. Usano le parole in modo molto approssimativo. Questa è un'area piuttosto controversa. Se sei un medico clinico che si prende cura dei pazienti, come chiami le cose conta davvero.

Usi una parola specifica; questa è una diagnosi e ha un trattamento. Poi usi quella stessa parola per qualcun altro che ha una malattia diversa. Che richiede un trattamento completamente diverso. È un disastro!

Sfortunatamente, c'è una moda al giorno d'oggi. Questo è probabilmente impossibile da superare. Questa influenza degli scienziati di base si è in qualche misura insinuata nel mondo clinico. E le persone chiamano la malattia di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la malattia di Huntington. Chiamano quelle malattie "amiloidosi", perché condividono tutte a livello molecolare una certa somiglianza.

C'è un particolare metodo di strutture anomale delle proteine, ma non sono amiloidosi. Nella malattia di Huntington, la sostanza anomala è nel nucleo della cellula. Nel morbo di Parkinson, l'amiloide è nel citoplasma della cellula. Nella malattia di Alzheimer, l'amiloide è fuori dalle cellule.

Questo è ben compreso. È come se l'amiloidosi fosse altrove. Ma tutte queste malattie sono completamente diverse. Sono più diverse che cercare di fare un salto in lungo sulla Terra, un salto in lungo sulla Luna e un salto in lungo su Marte. Questi sono diversi per ovvie ragioni: nessuna atmosfera, gravità diversa.

Ma l'ambiente all'interno del nucleo, nel citoplasma e fuori dalla cellula è totalmente diverso. È molto importante non confondere queste cose. La confusione in questo metodo è molto pericolosa.

Anche all'interno dell'amiloidosi sistemica, si può fare un errore. Si fa una diagnosi di amiloidosi AL in un paziente. Il trattamento allora è la chemioterapia citotossica. Questo può uccidere facilmente il paziente. La chemioterapia per l'amiloidosi AL uccide i pazienti, perché è molto tossica.

Altri pazienti con amiloidosi potrebbero avere una mutazione genica. Non richiedono chemioterapia citotossica. Fare questo errore è un disastro.

Dottor Anton Titov, MD: Come clinici, siamo molto sensibili all'uso corretto delle parole. Questo è molto importante. Sottolinea il punto che avere una diagnosi generale corretta, "amiloidosi", "cancro di questo organo", non è sufficiente. Deve esserci una diagnosi precisa e completa. La diagnosi deve essere precisa a livello molecolare.

Dottor Mark Pepys, MD: Assolutamente! Perché fa un'enorme differenza nel trattamento! Assolutamente sì! Il problema è che ora le persone sono andate a livello molecolare. Dicono che tutte queste malattie sono caratterizzate da proteine mal ripiegate. Le proteine mal ripiegate si aggregano in un modo particolare.

Certo, quelle cose ci sono. Ma non sappiamo, nel caso della malattia di Alzheimer in particolare, se le placche amiloidi abbiano qualcosa a che fare con la neurodegenerazione.

Dottor Anton Titov, MD: Cosa ti rende demente nella malattia di Alzheimer? Cosa ti fa perdere la funzione cognitiva? È la morte delle cellule nervose, la morte delle cellule nel cervello. Non sappiamo, nessuno sa con certezza, cosa causa la morte di quelle cellule nervose. Il fatto che l'amiloide sia lì è un'interessante associazione patologica. È correlata con la malattia. Non significa che causi la malattia.

Dottor Mark Pepys, MD: Sappiamo che la proteina che forma le fibrille amiloidi nella malattia di Alzheimer si chiama beta amiloide. Proviene da una proteina precursore che si trova sulla superficie delle cellule nervose. La proteina precursore viene scissa. Questo piccolo frammento viene fuori. Si aggrega e forma depositi amiloidi.

Sappiamo che quella via dalla cosiddetta proteina precursore dell'amiloide all'A beta forma fibrille amiloidi. Sappiamo che la beta amiloide è strettamente correlata alla patogenesi della malattia di Alzheimer. Perché ci sono alcune famiglie rare che hanno mutazioni in quella proteina. Ci sono altre persone che hanno mutazioni negli enzimi che processano quella proteina.

Se hai una di queste mutazioni, questo aumenta la produzione del frammento A beta. Questi pazienti sviluppano la malattia di Alzheimer ereditaria a esordio precoce. Chiaramente quella via è importante. Ma esattamente cosa uccide le cellule nervose non è ancora noto.

Quindi al momento non considero né la malattia di Alzheimer né un'altra malattia come il risultato della deposizione di amiloide. Il diabete di tipo 2 è un'altra malattia in cui c'è sempre amiloide depositata nel pancreas. Il pancreas è un organo bersaglio del diabete di tipo 2.

Non sappiamo se questi depositi locali di amiloide causino effettivamente la malattia o meno. I depositi di amiloide sono molto piccoli in dimensioni e quantità. Potrebbero essere solo sottoprodotti, effetti collaterali o qualcosa del genere. Non lo sappiamo.

Dott. Anton Titov, MD: Questa è la prima cosa da dire al riguardo. Torniamo alle mie proposte per il trattamento della malattia di Alzheimer.

Dott. Mark Pepys, MD: Inizialmente volevo che l'organismo rimuovesse i depositi di amiloide nel cervello nella malattia di Alzheimer. Puoi farlo rimuovendo la proteina SAP (serum amyloid P component) dal cervello. Puoi usare la nostra piccola molecola farmacologica. Continuo a pensare che sia un'ottima idea. Stiamo per avviare una sperimentazione clinica per testare esattamente questa terapia nella malattia di Alzheimer.

Questa era la logica originale. Potresti trovare un trattamento che faccia scomparire l'amiloide dal cervello nelle persone con malattia di Alzheimer. La malattia di Alzheimer smette di progredire. O i pazienti migliorano miracolosamente. Ciò è molto improbabile una volta che hai perso cellule cerebrali. Non puoi davvero sostituire i neuroni morti.

Potresti almeno arrestare la progressione in uno stadio precoce della malattia di Alzheimer. Allora avrebbe un impatto drammatico sul quadro clinico della malattia di Alzheimer. Un trattamento che rimuovesse l'amiloide sarebbe una buona cosa per provare un'ipotesi "sì" o "no". Se cioè i depositi di amiloide stessi causino il danno nella malattia di Alzheimer.

Ma finora nessuno ha ottenuto un tale trattamento per la malattia di Alzheimer.

Dott. Anton Titov, MD: Ci sono stati vari tentativi di utilizzare anticorpi contro l'A beta. Gli anticorpi potrebbero fare nel cervello ciò che io ho fatto con successo con l'amiloidosi sistemica in altri organi. Miliardi di dollari sono stati spesi in sperimentazioni cliniche sulla malattia di Alzheimer.

Dott. Mark Pepys, MD: Non hanno ancora avuto alcun successo. Ci sono alcuni risultati possibilmente promettenti più di recente. A volte si prendono pazienti con malattia di Alzheimer lieve trattati precocemente. Allora sembra promettente. Forse c'è un segnale che i pazienti potrebbero migliorare con la somministrazione dell'anticorpo appropriato. Ma è ancora lontano dall'essere provato.

La maggior parte di questi trattamenti per la malattia di Alzheimer ha fallito per mancanza di efficacia o per tossicità. Il mio metodo di trattamento della malattia di Alzheimer è diverso.

Ho un farmaco che rimuove completamente la SAP. Rimuove la proteina SAP più o meno completamente dal sangue. La SAP è prodotta solo nel fegato. C'è SAP nel cervello. È normalmente presente in concentrazione molto bassa. Un millesimo della concentrazione che c'è nella circolazione sanguigna.

Ma rimuovere tutta la SAP dal sangue comporta la sua rimozione anche dal cervello. Abbiamo condotto uno studio preliminare su 5 pazienti con malattia di Alzheimer. Hanno assunto il nostro farmaco per tre mesi. Ha rimosso completamente tutta la SAP dal liquido cerebrospinale. Il LCS (liquido cerebrospinale) bagna il cervello.

Recentemente abbiamo eseguito esperimenti su animali. Abbiamo un modello di malattia di Alzheimer con amiloide nel cervello. Dimostriamo che il nostro farmaco rimuove tutta la SAP da quei depositi di amiloide nel cervello. Ci sono prove molto solide che il farmaco sarà efficace nel fare biochimicamente ciò che vogliamo faccia.

Il nostro farmaco rimuove la SAP dai depositi di amiloide nel cervello. Questa è una strada per realizzare un farmaco per trattare la malattia di Alzheimer. Per me è ormai un'idea vecchia. Ho avuto quell'idea per 20 anni. Ora siamo sul punto di testarla.

Ma nel frattempo molti altri laboratori hanno dimostrato che la SAP umana è effettivamente tossica per i neuroni cerebrali.

Dott. Anton Titov, MD: A volte si coltivano neuroni cerebrali in una coltura tissutale. Si espongono i neuroni alla SAP umana. Poi i neuroni muoiono. Quando ho visto originariamente questi articoli di ricerca sulla malattia di Alzheimer, sembravano molto interessanti. Quando ho letto i lavori, ero meno convinto.

Dott. Mark Pepys, MD: Non ero convinto della purezza della proteina che stavano usando. Usavano proteine acquistate commercialmente. Potrebbero essere autentiche o no, non pure. Chi sa come trattare la malattia di Alzheimer. Quindi ero piuttosto scettico al riguardo.

Logicamente, perché una normale proteina del sangue dovrebbe uccidere le tue cellule cerebrali? Sembra un po' strano! Ma il fatto è questo. Possiamo ripetere queste osservazioni. Sono robustamente riproducibili. La SAP umana è dannosa per i neuroni cerebrali. I neuroni muoiono nella malattia di Alzheimer.

La proteina SAP si lega ai neuroni, entra dentro le cellule, penetra nel nucleo delle cellule. Le cellule poi muoiono attraverso un processo chiamato apoptosi. Non conosciamo ancora i precisi meccanismi molecolari. Ma è un'osservazione riproducibile usando SAP altamente purificata di grado farmaceutico. Questo lo abbiamo in modo unico nel nostro laboratorio.

Questa è ora una seconda motivazione convincente per il nostro trattamento farmacologico per rimuovere quella proteina dal sangue e dal cervello. La mia ipotesi attuale è che la SAP contribuisca alla formazione e alla persistenza delle placche amiloidi nella malattia di Alzheimer. La SAP è anche dannosa per il cervello.

Nella malattia di Alzheimer, hai queste placche di amiloide e i grovigli neurofibrillari. Tutto questo è ricoperto di SAP. C'è una quantità anormalmente aumentata di SAP nel cervello nei pazienti con malattia di Alzheimer. La SAP è dannosa per il cervello. Eliminiamola!

Questa è la logica della nostra sperimentazione clinica. Questa è ora finanziata dal National Institute for Health Research nel Regno Unito. Studieremo 100 pazienti con malattia di Alzheimer in una sperimentazione clinica controllata con placebo in doppio cieco. Questo richiederà tre anni. Vedremo se ha un impatto su tutto ciò che può essere misurato nella malattia di Alzheimer. Questo è ciò che stiamo facendo.