Terapia Ormonale e Rischio di Tumore Mammario: Estrogeni, Progestinici e Fattori Ambientali

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• Estrogeni come Promotori Tumorali
• Valutazione del Rischio degli Estrogeni Ambientali
• Progestinici e Rischio di Tumore Mammario
• Risultati del Women's Health Initiative
• Raccomandazioni sulla Terapia Ormonale
• Trascrizione Completa

Estrogeni come Promotori Tumorali

Il Dott. Marc Lippman, MD, spiega che gli estrogeni agiscono principalmente come promotori del tumore mammario piuttosto che come carcinogeni diretti. Utilizza un'analogia storica tratta da esperimenti sui carcinogeni e promotori condotti sulla cute auricolare del topo. Una dose bassa, non cancerogena, di un carcinogeno combinata con un'irritazione fisica (il promotore) ha determinato il cancro. Analogamente, gli estrogeni promuovono la crescita di cellule mammarie che hanno già subito un danno genetico.

Il Dott. Lippman fornisce un potente esempio clinico riguardante le portatrici di mutazione BRCA. Queste donne hanno un rischio del 90% nel corso della vita di sviluppare un tumore mammario. Tuttavia, se si sottopongono a ovariectomia (castrazione), che rimuove la principale fonte di estrogeni endogeni, il loro rischio di tumore mammario diventa minimo. Ciò dimostra come la promozione estrogenica sia necessaria per la manifestazione della predisposizione genetica sottostante.

Valutazione del Rischio degli Estrogeni Ambientali

La discussione con il Dott. Anton Titov, MD, si sposta sui pericoli ambientali che mimano gli estrogeni, come quelli presenti negli scontrini in carta termica e nelle bottiglie di plastica. Il Dott. Marc Lippman, MD, riconosce che questi composti sono reali, ma rimane scettico riguardo al loro contributo quantitativo al rischio di tumore mammario in uno stile di vita occidentale. Indica studi sulle donne asiatiche, dove un elevato consumo di soia (una fonte di fitoestrogeni) non mostra differenze significative nel rischio di tumore mammario rispetto a quelle con un basso apporto.

Il Dott. Lippman suggerisce che il potente effetto degli estrogeni endogeni di una donna probabilmente sovrasta l'impatto di queste minori esposizioni ambientali. Segnala un'importante eccezione: alcuni estrogeni, come il notorio dietilstilbestrolo (DES), possono formare addotti al DNA e agire come veri carcinogeni, non solo come promotori. Ciò evidenzia la complessità sfumata dei diversi composti estrogenici.

Progestinici e Rischio di Tumore Mammario

Il Dott. Marc Lippman, MD, identifica i progestinici come i principali responsabili dell'aumento del rischio di tumore mammario. Spiega il contesto storico: la terapia con soli estrogeni alleviava i sintomi menopausali ma causava un drammatico aumento del cancro endometriale. L'aggiunta di progestinici era intesa a proteggere la mucosa uterina, cosa che ha fatto con successo.

Tuttavia, a differenza che nell'utero, i progestinici stimolano la crescita nel tessuto mammario. Il Dott. Lippman cita evidenze che mostrano come i tassi di divisione cellulare nella mammella siano più alti durante la fase luteale del ciclo mestruale, quando i livelli di progesterone sono elevati. Inoltre, è stato dimostrato che la terapia ormonale sostitutiva contenente estrogeni più progestinici aumenta la densità mammaria alle mammografie, un marcatore di proliferazione.

Risultati del Women's Health Initiative

Il Dott. Marc Lippman, MD, discute i pivotal studi del Women's Health Initiative (WHI), che hanno fornito prove definitive sui rischi della terapia ormonale. Il primo studio ha randomizzato donne in postmenopausa a ricevere placebo o terapia combinata di estrogeni più progestinici. I risultati furono sorprendenti: dopo cinque anni di uso, l'incidenza del tumore mammario era raddoppiata nel gruppo della terapia ormonale.

Un secondo studio WHI si è concentrato su donne che avevano subito isterectomia. Queste donne sono state randomizzate a ricevere terapia con soli estrogeni (Premarin) o placebo. In questo studio, non vi è stato alcun aumento del rischio di tumore mammario associato ai soli estrogeni. Questa differenza critica ha confermato che la componente progestinica era il principale motore dell'aumento del rischio di tumore mammario osservato nel primo studio.

Raccomandazioni sulla Terapia Ormonale

Sulla base delle evidenze, il Dott. Marc Lippman, MD, offre una forte opinione clinica sulla terapia ormonale. Afferma che i progestinici sono "farmaci terribili per la promozione del tumore mammario" e non dovrebbero essere somministrati alla maggior parte delle persone. Sottolinea che sono anche dannosi per la salute vascolare e il rischio di cardiopatia.

La conversazione con il Dott. Anton Titov, MD, sottolinea l'importanza di comprendere i meccanismi di promozione del cancro. Per le donne preoccupate per il rischio di tumore mammario, specialmente quelle con anamnesi familiare o predisposizione genetica, è cruciale evitare la terapia combinata estrogeno-progestinica. I risultati rafforzano il motivo per cui gli inibitori dell'aromatasi e il tamoxifene, che bloccano gli effetti degli estrogeni, sono efficaci nel prevenire le recidive tumorali rimuovendo il segnale promozionale.

Trascrizione Completa

Dott. Marc Lippman, MD: Ma ci sono anche mimetici degli estrogeni e pericoli ambientali nell'ambiente di cui si parla. Ci sono mimetici degli estrogeni persino, ho letto, nella carta termica. Quindi prendi la tua carta d'imbarco, e quella è una carta termica; prendi uno scontrino dal negozio di alimentari, ha una carta termica.

Dott. Anton Titov, MD: E i pericoli ambientali che mimano gli ormoni estrogeni?

Dott. Marc Lippman, MD: Sì, questa è una domanda molto importante. Ma tendo ad essere relativamente scettico. Concordo che gli estrogeni ambientali siano reali. Sono le cose che entrano nelle bottiglie di plastica. Sono un sacco di roba. Alcuni investigatori molto, molto bravi hanno dimostrato queste cose. Non è questo il punto.

La domanda è, quanto contribuiscono quantitativamente al rischio di tumore mammario? Un modo per affrontarlo è guardare ambienti dove le persone sono esposte a queste cose. Quindi uno dei principali estrogeni ambientali erano prodotti simili alla soia dai fagioli di soia e cose del genere.

Ma se guardi, per esempio, le donne asiatiche che usano o non usano prodotti di soia, non c'è differenza nel rischio di tumore mammario. E probabilmente, secondo me, almeno in uno stile di vita occidentale, questi relativamente piccoli estrogeni ambientali sono sovrastati dagli estrogeni endogeni. È un po' come una talpa sul collo. Semplicemente non penso che aggiunga troppo.

Ma questo potrebbe rimanere da dimostrare. E direi che è una questione potenzialmente ancora aperta. C'è un'altra cosa che dobbiamo discutere per rispondere onestamente alla tua domanda. Ed è che devi capire che gli estrogeni sono fondamentalmente considerati promotori del cancro.

Per capire di cosa sto parlando, devi tornare alla letteratura che distingue tra un carcinogeno e un promotore. Per definizione, un carcinogeno è qualcosa che causa il cancro. E di solito, è qualcosa che causa danni al DNA. Un classico esempio, che potresti ricordare dall'epidemiologia, era quello degli spazzacamini.

Per molto tempo in Inghilterra nel XVII secolo e gli spazzacamini tutti sviluppavano cancri cutanei dello scroto. E perché si ammalavano di cancro? Perché salivano e scendevano dai camini, prendevano questi catrami di carbone, che contengono cose nocive. E non facevano la doccia come avrebbero potuto. Si accumulavano in certe parti delle superfici del loro corpo, e tutti si ammalavano di cancro. Questo ha perfettamente senso, ok.

E così la gente iniziò a studiarlo. Questi sono dati degli anni '50 e '60, ma è una letteratura meravigliosa. È affascinante. E uno dei modelli che usarono fu la cute auricolare del topo. I topi hanno piccole orecchie, e dipingevano queste orecchie con tutti questi carcinogeni. E sicuramente, i topi sviluppavano tutti cancri cutanei sulle orecchie.

E fecero molte relazioni struttura-attività, quantità diverse, dosi diverse. E alla fine, si poteva trovare una dose per la maggior parte di questi carcinogeni se si dipingeva sempre meno. Alla fine negli animali, non sorprende, non causava il cancro. Quindi avevi una dose-risposta, giusto?

Poi fecero cose interessanti. Dipinsero una dose di questo carcinogeno sull'orecchio a un basso dosaggio che non avrebbe causato cancro. E poi iniziarono a fare questo. Stai ruotando l'orecchio o graffiandolo. Tutti gli animali sviluppavano cancro all'orecchio. Ma se non davano la bassa dose del carcinogeno, e semplicemente graffiavano e irritavano l'orecchio, non sviluppavano cancro.

Quindi il graffiare e irritare era un promotore dell'effetto del carcinogeno. In quello stesso senso, gli estrogeni promuovono eventi genetici che già si verificano nelle donne. Per esempio, la prova formale di ciò è che per le donne portatrici di mutazioni BRCA, donne che hanno il gene del tumore mammario, hanno una probabilità del 90% di ammalarsi di tumore mammario nel corso della vita.

Se quelle donne vengono castrate—non lo sto raccomandando—ma se capita che vengano castrate, il loro rischio di tumore mammario è minimo perché gli estrogeni non sono lì per promuovere l'evento genetico [mutazione BRCA]. Ok.

Perché ti ho raccontato questa lunga storia? Uno, è interessante, ma numero due, te l'ho raccontata perché ora torna indietro agli estrogeni ambientali. Alcuni estrogeni ambientali non sono solo promotori che fanno crescere la ghiandola mammaria. Ma alcuni di loro formano addotti estrogeno-DNA.

Alcuni estrogeni formano addotti sul DNA e sono indirizzati nei posti sbagliati. Perché questi estrogeni si legano al recettore degli estrogeni, si traslocano nel nucleo. Questi estrogeni vanno in siti trascrizionalmente attivi. E perché alcuni di loro sono catecolo estrogeni, possono causare mutazioni del DNA. Si legano al DNA, il che spiega perché un diverso estrogeno era notorio, il dietilstilbestrolo (DES).

Il dietilstilbestrolo (DES) causava cancri nelle donne, non perché promuoveva tumori. Il dietilstilbestrolo (DES) causava addotti al DNA. Era un vero carcinogeno. Molto interessante.

Dott. Anton Titov, MD: E il progesterone?

Dott. Marc Lippman, MD: È interessante. Sì, è una storia affascinante. E certamente ti parla della complessità da un lato, ma della semplicità dall'altro lato. Giusto, e certamente spiega esattamente perché spiega perché gli estrogeni sono promotori, nello stesso senso in cui una bassa dose di carcinogeno causerà cancro cutaneo nell'orecchio del topo.

Se hai esposizione a certi carcinogeni, puoi togliere la promozione estrogenica con un inibitore dell'aromatasi o un farmaco simile al tamoxifene. Non ti ammali di cancro perché non stai promuovendo il cancro. Stai sollevando un punto estremamente importante. Un punto interessante.

Molto tempo fa, le persone cercavano di alleviare i sintomi menopausali nelle donne, e davano loro estrogeni quando gli estrogeni della donna scomparivano naturalmente. E scoprirono che quando davano alle donne estrogeni, come il Premarin—ottime notizie, le donne si sentivano benissimo. Si sentivano benissimo. Non avevano sintomi menopausali. Le loro vampate di calore scomparivano. Erano felici e tutto andava bene nel mondo, tranne che tutte sviluppavano cancro endometriale.

Erano infatti cancri di basso grado e facilmente trattabili. Ma il rischio di sviluppare cancro endometriale saliva alle stelle quando si iniziava a dare estrogeni alle donne perché promuovevano la crescita dell'endometrio nell'utero. Quindi, una persona saggia disse, perché non diamo loro estrogeni più progestinici?

Perché tutti sappiamo che nel normale ciclo mestruale, l'endometrio proliferativo che hai durante la prima metà del ciclo mestruale viene convertito in un endometrio non proliferativo, di fase secretoria, quando ricevi progestinici durante la fase luteale del tuo ciclo mestruale. E poi quando si ferma, espelli il tuo endometrio, e una donna ha il suo ciclo mestruale. Tutto va bene nel mondo.

Quindi tutti dicevano, nessun problema qui. Diamo semplicemente estrogeni alle donne, così si sentono bene. E aggiungiamo anche progestinici, così non svilupperanno il carcinoma endometriale. Ha perfettamente senso. Tranne che non è vero. Non sviluppano il carcinoma endometriale, ma sviluppano ancora più carcinoma mammario.

Perché, a differenza dell'utero, i progestinici stimolano la crescita della mammella normale. Quindi se si eseguono piccole biopsie con ago della mammella e si misura la divisione cellulare, i tassi mitotici nella mammella di una donna in premenopausa, sono più alti durante la fase luteale del suo ciclo mestruale. Aumentano. Quindi era già noto decenni fa che i progestinici avrebbero probabilmente stimolato la mammella.

Inoltre, negli studi randomizzati condotti molti anni fa, è stato dimostrato che la densità mammaria, un segno di proliferazione alla mammografia, aumentava quando si somministravano estrogeni più progestinici alle donne, rispetto agli estrogeni da soli. Quindi era del tutto prevedibile.

Fu allora che finalmente si arrivò allo studio Women's Health Initiative. Sono state randomizzate 8000 donne in postmenopausa a placebo o 8000 donne in postmenopausa a estrogeni più progestinici. Il triste risultato di quello studio fu che dopo cinque anni di estrogeni più progestinici, la cosiddetta terapia ormonale sostitutiva, l'incidenza del carcinoma mammario è raddoppiata.

Quindi gli estrogeni più progestinici sono farmaci terribili per il rischio di carcinoma mammario. Curiosamente, le donne che avevano già subito un'isterectomia e per le quali non c'era motivo di somministrare progestinici perché non c'era un utero da stimolare. È stato condotto un secondo studio Women's Health Initiative, in cui le donne che avevano subito un'isterectomia sono state randomizzate a Premarin ed estrogeni versus nulla.

E curiosamente e meravigliosamente, in quello studio, non c'è stato alcun aumento del rischio di carcinoma mammario con il solo Premarin. Quindi il vero fattore di rischio sono i progestinici. I progestinici sono farmaci orribili per la promozione del carcinoma mammario. Inoltre, sono terribili per il sistema vascolare e le malattie cardiache. Semplicemente non dovrebbero essere somministrati a nessuno, per lo meno, è quello che penso.