Superare la resistenza endocrina nel carcinoma mammario metastatico con la terapia mirata

Vai alla sezione

• Meccanismo della resistenza endocrina
• Scoperta della mutazione del recettore degli estrogeni
• Impatto clinico della resistenza
• Inibitori di nuova generazione
• Futuro del trattamento e qualità della vita
• Trascrizione completa

Meccanismo della resistenza endocrina nel carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali

Oltre il 75% dei carcinomi mammari esprime recettori per gli estrogeni o il progesterone. La terapia endocrina è il trattamento cardine per questi tumori positivi ai recettori ormonali. Tuttavia, una sfida clinica significativa è rappresentata dalla resistenza intrinseca e acquisita a queste terapie. Il Dott. Ido Wolf, MD, spiega che tutte le pazienti con carcinoma mammario metastatico in trattamento ormonale svilupperanno prima o poi resistenza. Questa resistenza rappresenta un importante meccanismo di fuga per i tumori, consentendo la progressione della malattia nonostante il trattamento.

Scoperta e significato della mutazione del recettore degli estrogeni

Una scoperta fondamentale nel 2013 ha identificato un meccanismo chiave alla base della resistenza endocrina. Il Dott. Ido Wolf, MD, sottolinea che il suo laboratorio, insieme ad altri due, ha scoperto una specifica mutazione nel recettore degli estrogeni. Questa mutazione è funzionalmente speciale perché conferisce resistenza completa a tutte le forme di terapia endocrina antitumorale. Le cellule di carcinoma mammario che esprimono questa proteina mutata possono proliferare indipendentemente, anche in completa assenza di estrogeni. Il Dott. Anton Titov, MD, evidenzia l'importanza di questa scoperta per comprendere la causa fondamentale dell'insuccesso terapeutico.

Impatto clinico della resistenza endocrina

La mutazione del recettore degli estrogeni non è solo un marcatore di resistenza; altera anche la biologia tumorale. Il Dott. Ido Wolf, MD, afferma che questa mutazione è responsabile della resistenza in circa il 30-40% di tutte le pazienti con carcinoma mammario. Inoltre, la mutazione determina un fenotipo tumorale più aggressivo. Le pazienti che sviluppano resistenza spesso sperimentano una progressione rapida della malattia con un carico metastatico più elevato. Ciò spiega l'osservazione clinica di una diffusione improvvisa e aggressiva in alcune donne dopo che il loro tumore diventa resistente al trattamento ormonale.

Sviluppo di inibitori recettoriali di nuova generazione

L'identificazione di questa mutazione ha direttamente alimentato lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici. Il Dott. Ido Wolf, MD, conferma che diverse aziende stanno lavorando su specifici inibitori progettati per colpire il recettore degli estrogeni mutato. I farmaci attuali per il carcinoma mammario non possono legarsi efficacemente e inibire questo recettore alterato. La nuova generazione di farmaci è stata ingegnerizzata per superare questa limitazione. Il Dott. Anton Titov, MD, chiede se questi nuovi farmaci potrebbero ripristinare la sensibilità tumorale, potenzialmente evitando il passaggio alla chemioterapia.

Futuro del trattamento e qualità della vita delle pazienti

Questi progressi sono destinati a trasformare il paradigma di trattamento del carcinoma mammario metastatico. Il Dott. Ido Wolf, MD, chiarisce che questi nuovi inibitori non saranno efficaci per il carcinoma mammario triplo negativo, poiché quei tumori mancano del bersaglio del recettore degli estrogeni. Tuttavia, per la malattia positiva ai recettori ormonali, questi farmaci rappresentano un passo avanti monumentale. L'obiettivo è fornire un'altra linea di terapia endocrina efficace invece di ricorrere immediatamente alla chemioterapia. Il Dott. Ido Wolf, MD, sottolinea che questa strategia non solo prolungherà la vita ma migliorerà anche drasticamente la qualità della vita della paziente offrendo un'opzione terapeutica meglio tollerata.

Trascrizione completa

La terapia ormonale contro il carcinoma mammario è spesso limitata dalla resistenza ai farmaci antitumorali. Un oncologo di primo piano ed esperto in medicina di precisione discute nuovi metodi per superare la resistenza ai farmaci nel carcinoma mammario.

Dott. Anton Titov, MD: Parliamo del carcinoma mammario. Oltre il 75% dei carcinomi mammari esprime recettori per gli estrogeni e/o il progesterone. Le terapie endocrine antitumorali vengono utilizzate per trattare tali carcinomi mammari. Sfortunatamente, non tutte le pazienti con carcinoma mammario rispondono a questi trattamenti. Osserviamo anche che c'è una fuga molecolare dei tumori dall'influenza della terapia endocrina antitumorale.

Lei studia la terapia endocrina antitumorale. Come può aiutare a trattare le persone, in particolare le pazienti con carcinoma mammario metastatico?

Dott. Ido Wolf, MD: Tutte le donne con carcinoma mammario esprimono i recettori ormonali, il recettore degli estrogeni o il recettore del progesterone. Le pazienti con carcinoma mammario metastatico ricevono terapia ormonale. Sappiamo che con il tempo tutte queste pazienti svilupperanno resistenza alla terapia antitumorale.

La domanda è: perché? Fino a pochi anni fa, nessuno sapeva quale fosse il principale meccanismo di resistenza per i carcinomi mammari. Nel 2013, il nostro laboratorio, simultaneamente con altri due laboratori nel mondo, ha scoperto una nuova mutazione nel recettore degli estrogeni. Questa mutazione è molto speciale. Conferisce resistenza endocrina.

Ciò significa che le cellule di carcinoma mammario che esprimono queste proteine mutate possono vivere anche senza estrogeni intorno a loro. Queste cellule di carcinoma mammario sono resistenti a tutta la terapia endocrina antitumorale. Questa è stata una scoperta importante.

Ora sappiamo che circa il 30-40% di tutte le pazienti con carcinoma mammario sviluppa resistenza alla terapia endocrina antitumorale. Sviluppano resistenza a causa di questo specifico meccanismo. Questo è importante perché il primo passo nel trattamento di qualcuno con il cancro è conoscere la causa del cancro.

L'identificazione di quella specifica mutazione ha aperto nuove strade per il trattamento del carcinoma mammario. Ora ci sono diverse aziende che lavorano su specifici inibitori di quel recettore. Serve sempre tempo dal momento in cui si trova una mutazione al momento in cui il trattamento antitumorale arriva in clinica. Ma la scoperta è stata di grande importanza.

Ora sappiamo anche che la mutazione è importante non solo nel mediare la resistenza. Rende anche il tumore mammario molto più aggressivo. Questo spiega perché le donne che sviluppano resistenza endocrina hanno improvvisamente un cancro molto più aggressivo.

Il carcinoma mammario si diffonde con più metastasi che si sviluppano rapidamente. Perché quella mutazione fa crescere le cellule tumorali molto più velocemente in molte parti del corpo.

Dott. Anton Titov, MD: Potrebbero essere sviluppati farmaci che affrontano o mirano a quella mutazione. Ripristinerebbero la sensibilità dei tumori alla terapia endocrina antitumorale? Aiuterebbero la terapia a essere diretta verso quei tumori che hanno la mutazione, senza la necessità della terapia endocrina?

Dott. Ido Wolf, MD: Ci sono ora nuovi farmaci antitumorali sviluppati che possono inibire il recettore degli estrogeni mutato. I farmaci per il carcinoma mammario in uso ora non possono legare quel recettore endocrino. La nuova generazione di farmaci per il carcinoma mammario sarà in grado di legare il recettore degli estrogeni mutato e inibire il cancro.

Dott. Anton Titov, MD: Sarebbe efficace anche nel cosiddetto carcinoma mammario triplo negativo?

Dott. Ido Wolf, MD: Probabilmente no, perché questi farmaci mireranno solo a ER, il recettore degli estrogeni. I carcinomi mammari triplo negativi non esprimono affatto il recettore degli estrogeni. Per questi carcinomi mammari abbiamo bisogno di una gamma completamente nuova di farmaci.

Ma chiaramente questo migliorerà la nostra capacità di trattare i tumori che esprimono i recettori degli estrogeni o del progesterone. Dovremmo essere in grado di trovare un'altra terapia endocrina antitumorale invece di passare alla chemioterapia per il carcinoma mammario.

Non solo prolungherà la vita. Migliorerà significativamente la qualità della vita. Sarà molto più facile per le donne assumere la terapia ormonale di nuova generazione che passare alla chemioterapia.