Esperto di primo piano nel carcinoma mammario e nello sviluppo di nuovi farmaci, il Dott. Giuseppe Curigliano, MD, spiega come le terapie mirate stiano rivoluzionando il trattamento del carcinoma mammario colpendo specifici bersagli molecolari. Descrive dettagliatamente le ultime innovazioni negli inibitori di CDK4/6 (chinasi ciclina-dipendente 4/6), nei coniugati anticorpo-farmaco come trastuzumab deruxtecan, negli inibitori di PARP (poli-ADP-ribosio polimerasi) e nell'immunoterapia, che stanno migliorando significativamente la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale per le pazienti con diverse sottotipologie di carcinoma mammario, incluso il tumore positivo ai recettori estrogenici (ER-positivo), HER2-positivo e triplo negativo.
Terapia Mirata Avanzata per il Carcinoma Mammario: Principali Target Molecolari e Trattamenti
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- Inibitori di CDK4/6 per il Carcinoma Mammario ER-Positivo
- Anticorpi Farmaco-Coniugati per la Malattia HER2-Positiva
- Inibitori di PARP per il Carcinoma Mammario con Mutazione BRCA
- Immunoterapia per il Carcinoma Mammario Triplo Negativo
- Terapia Mirata a Trop-2 con Sacituzumab Govitecan
- Trattamento del Cancro Agnostic Basato su Biomarcatori
- Il Futuro della Medicina di Precisione nel Carcinoma Mammario
Inibitori di CDK4/6 per il Carcinoma Mammario ER-Positivo
Per i pazienti con carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni (ER+), HER2-negativo, gli inibitori di CDK4/6 rappresentano un progresso significativo nella terapia mirata. Il Dott. Giuseppe Curigliano, MD, spiega che questi farmaci sono combinati con la terapia endocrina per bloccare la divisione delle cellule tumorali. Questa combinazione ha dimostrato di migliorare significativamente gli esiti chiave dei pazienti, inclusa la sopravvivenza libera da progressione, il tasso di risposta e la sopravvivenza globale.
Il Dott. Giuseppe Curigliano, MD, evidenzia i recenti dati rivoluzionari dal congresso ESMO sull'inibitore di CDK4/6 ribociclib. In combinazione con un inibitore dell'aromatasi, ha dimostrato un netto miglioramento della sopravvivenza globale per i pazienti con carcinoma mammario metastatico ER+ HER2-. Descrive questi risultati come senza precedenti, segnando una nuova era di speranza per questa ampia popolazione di pazienti.
Anticorpi Farmaco-Coniugati per la Malattia HER2-Positiva
La terapia mirata per il carcinoma mammario HER2-positivo è stata trasformata da una nuova generazione di anticorpi farmaco-coniugati (ADC). Il Dott. Giuseppe Curigliano, MD, discute i risultati drammatici dello studio clinico DESTINY-Breast03. L'ADC trastuzumab deruxtecan è stato confrontato con lo standard T-DM1 in contesto metastatico di seconda linea.
I dati hanno mostrato un notevole miglioramento della sopravvivenza libera da progressione, aumentando da una mediana di 7 mesi a 24 mesi. Questa potente terapia agisce mirando specificamente alla proteina HER2 sulle cellule tumorali e rilasciando un potente carico chemioterapico direttamente nel tumore, massimizzando l'efficacia e mirando a minimizzare gli effetti collaterali sistemici.
Inibitori di PARP per il Carcinoma Mammario con Mutazione BRCA
Per i pazienti con carcinoma mammario con mutazione del gene BRCA, gli inibitori di PARP offrono una strategia di trattamento mirato altamente efficace. Il Dott. Curigliano identifica olaparib e talazoparib come farmaci chiave che hanno dimostrato un chiaro beneficio nella sopravvivenza libera da progressione in contesto metastatico. Questi farmaci sfruttano una specifica debolezza nelle cellule tumorali con mutazione BRCA, un concetto noto come letalità sintetica.
L'utilità degli inibitori di PARP si sta espandendo. Il Dott. Giuseppe Curigliano, MD, nota che olaparib è ora utilizzato anche in contesto adiuvante dopo chemioterapia iniziale per pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce ad alto rischio e con mutazione BRCA. In questo contesto, il trattamento con olaparib ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia invasiva e ha mostrato una tendenza positiva nella sopravvivenza globale, aiutando a prevenire la recidiva del cancro.
Immunoterapia per il Carcinoma Mammario Triplo Negativo
L'immunoterapia è emersa come un trattamento mirato cruciale per un sottogruppo di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC). Il Dott. Giuseppe Curigliano, MD, spiega che per i pazienti i cui tumori esprimono il biomarcatore PD-L1, la combinazione di immunoterapia e chemioterapia produce esiti superiori. Gli inibitori dei checkpoint atezolizumab e pembrolizumab sono utilizzati in questo contesto.
Questa strategia combinata sfrutta il sistema immunitario del paziente per riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Gli studi clinici hanno dimostrato che l'aggiunta di immunoterapia alla chemioterapia migliora sia la sopravvivenza libera da progressione che la sopravvivenza globale per il carcinoma mammario triplo negativo metastatico PD-L1-positivo, offrendo una nuova opportunità per questa malattia aggressiva.
Terapia Mirata a Trop-2 con Sacituzumab Govitecan
Un nuovo target nel carcinoma mammario triplo negativo è Trop-2, una proteina altamente espressa su molte cellule tumorali. Il Dott. Giuseppe Curigliano, MD, descrive una nuova classe di anticorpo farmaco-coniugato progettato per attaccare questo target: sacituzumab govitecan. Questo ADC si lega a Trop-2 e rilascia il suo carico chemioterapico direttamente nel tumore.
Questa terapia mirata ha mostrato un'efficacia significativa nelle linee di trattamento successive per il TNBC metastatico. I dati clinici confermano che sacituzumab govitecan può migliorare la sopravvivenza globale, fornendo una nuova opzione preziosa per i pazienti che hanno progredito con altre terapie.
Trattamento del Cancro Agnostic Basato su Biomarcatori
La medicina di precisione si sta evolvendo verso un approccio tumor-agnostic per la diagnosi e il trattamento del cancro. Il Dott. Giuseppe Curigliano, MD, spiega questo cambio di paradigma al Dott. Anton Titov, MD. Invece di selezionare i trattamenti in base all'organo di origine del cancro (ad es. mammella), le terapie sono scelte in base a specifiche alterazioni molecolari all'interno del tumore, indipendentemente dalla sua origine.
Queste alterazioni, come le fusioni geniche RET o NTRK, possono verificarsi solo nell'1-2% dei casi di carcinoma mammario metastatico. Per questi pazienti, sono disponibili terapie mirate altamente efficaci come pralsetinib (per RET) o larotrectinib (per NTRK). Questo approccio agnostic garantisce che ogni paziente abbia l'opportunità di ricevere un trattamento corrispondente alla biologia unica del proprio tumore.
Il Futuro della Medicina di Precisione nel Carcinoma Mammario
Il panorama della terapia del carcinoma mammario è ora fondamentalmente definito dai suoi target molecolari. Come delineato dal Dott. Curigliano, il futuro risiede nella continua scoperta di biomarcatori e nello sviluppo di agenti mirati sempre più sofisticati come gli anticorpi farmaco-coniugati. La conversazione con il Dott. Anton Titov, MD, sottolinea che il test genomico completo è essenziale per identificare questi target e abbinare ogni paziente alla strategia di trattamento personalizzata più efficace disponibile.
Trascrizione Completa
Dott. Anton Titov, MD: Lei è direttore dello sviluppo di nuovi farmaci per terapie innovative all'Istituto Europeo di Oncologia, dove ci troviamo. È una bellissima istituzione. Lei si specializza nel trattamento dei tumori solidi, in particolare nel carcinoma mammario. Il trattamento del carcinoma mammario è entrato nell'era della medicina di precisione. La terapia mirata per il carcinoma mammario ha migliorato la prognosi dei pazienti. Quali sono i principali target molecolari dei nuovi farmaci per il carcinoma mammario oggi?
Dott. Giuseppe Curigliano, MD: Grazie mille per essere venuto qui a tarda serata. Nella mia istituzione, abbiamo nuovi target molecolari per il carcinoma mammario secondo il sottotipo. Consideriamo le malattie positive al recettore degli estrogeni e HER2-negative. I target più importanti sono gli inibitori di CDK4/6. Sono farmaci specifici che sono combinati con la terapia endocrina. Gli inibitori di CDK4/6 possono migliorare la sopravvivenza libera da progressione, il tasso di risposta e la sopravvivenza globale.
Recentemente, durante il congresso ESMO a Parigi due settimane fa, sono stati presentati nuovi dati su ribociclib in combinazione con un inibitore dell'aromatasi nella malattia ER-positiva. C'è stato un netto miglioramento della sopravvivenza globale che non era mai stato osservato precedentemente in questa popolazione. Quindi questi sono dati senza precedenti.
Se passiamo al carcinoma mammario HER2-positivo, abbiamo i nuovi dati su trastuzumab deruxtecan. Nel contesto dello studio clinico DESTINY-Breast03, trastuzumab deruxtecan è stato confrontato con T-DM1. C'è stato un miglioramento drammatico della sopravvivenza libera da progressione da sette mesi a 24 mesi. Questo è un anticorpo farmaco-coniugato che mira specificamente a HER2 in pazienti di seconda linea con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo.
Per il carcinoma mammario triplo negativo, vorrei menzionare i dati sugli inibitori di PARP per il carcinoma mammario con mutazione BRCA. Olaparib e talazoparib in contesto metastatico hanno dimostrato beneficio nella sopravvivenza libera da progressione. Specificamente, olaparib è stato anche utilizzato in contesto chemioterapico adiuvante per pazienti con carcinoma mammario ad alto rischio. Olaparib ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia invasiva, con positività nella sopravvivenza globale.
Un altro target è la popolazione di carcinoma mammario triplo negativo PD-L1-positivo. Per questa popolazione, miglioriamo sia la sopravvivenza libera da progressione che la sopravvivenza globale dalla combinazione di immunoterapia più chemioterapia. L'immunoterapia in questo caso era atezolizumab e pembrolizumab.
Un altro target nella popolazione di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo può essere Trop-2. Abbiamo una nuova classe di anticorpi farmaco-coniugati chiamata sacituzumab govitecan. Può migliorare la sopravvivenza globale nelle linee di trattamento successive.
Dott. Anton Titov, MD: La diagnosi di cancro tipicamente riflette l'origine e il tipo di tessuto dove il cancro ha avuto origine. Ma la medicina di precisione offre un nuovo paradigma nella classificazione del cancro. Questa nuova classificazione della diagnosi di cancro si basa su mutazioni specifiche nel tumore, indipendentemente dall'origine del cancro nell'organo o nel tessuto. Che tipo di opportunità e sfide porta tale diagnosi e trattamento del cancro basato su biomarcatori ai pazienti con carcinoma mammario?
Dott. Giuseppe Curigliano, MD: Questo è un approccio agnostic alla terapia del cancro. In passato, abbiamo condotto molti studi clinici su farmaci antitumorali che erano orientati all'organo. Per registrare un farmaco per il carcinoma mammario metastatico, si dovrebbe selezionare la popolazione secondo l'organo o la regione anatomica e randomizzare il regime standard di cura versus il nuovo trattamento. L'approccio agnostic è completamente diverso.
Si selezionano i pazienti non secondo l'organo di origine ma secondo una specifica alterazione molecolare. Diciamo amplificazione RET o amplificazione NTRK. Questi tipi di alterazioni possono anche essere comuni nel carcinoma mammario. Le alterazioni geniche non hanno un'incidenza generale così alta nel carcinoma mammario, ma l'1% al 2% di tutti i carcinomi mammari metastatici può esprimere alterazione RET o alterazione NTRK, per i quali si può selezionare una terapia mirata con pralsetinib o larotrectinib.
Quindi devo dire che nel contesto dell'approvazione di farmaci basati su mutazione agnostic, anche i pazienti con carcinoma mammario possono beneficiare.