Progressi nell'Immunoterapia per il Cancro Colorettale MSI-High: Keytruda e Trattamento di Precisione

Vai alla Sezione

• Perché i Tumori MSI-High Rispondono Meglio all'Immunoterapia
• Quando la Chemioterapia Fallisce nel Cancro del Colon MSI-High
• Keytruda e Altri Inibitori dei Checkpoint Immunitari
• Come la Localizzazione del Cancro del Colon Predice lo Stato MSI
• Il Futuro dei Test di Metilazione del DNA e dei microRNA
• Personalizzazione della Terapia per il Cancro Colorettale
• Trascrizione Completa

Perché i Tumori MSI-High Rispondono Meglio all'Immunoterapia

Il Dott. C. Richard Boland, MD rivela che i tumori colorettali con instabilità dei microsatelliti (MSI) presentano due caratteristiche critiche: spesso seguono un decorso naturalmente meno aggressivo, ma paradossalmente resistono alla chemioterapia standard. "Questi pazienti avevano maggiori probabilità di sopravvivere al tumore, ma minori probabilità di rispondere ai trattamenti tradizionali", spiega il Dott. Boland. Recenti scoperte dimostrano che i tumori MSI-high mostrano risposte drammatiche agli inibitori dei checkpoint immunitari come Keytruda (pembrolizumab), rendendo essenziale il test MSI prima della pianificazione terapeutica.

Quando la Chemioterapia Fallisce nel Cancro del Colon MSI-High

Storicamente, tutti i pazienti con cancro colorettale in Stadio 3 ricevevano chemioterapia nonostante le risposte variabili. "La maggior parte dei pazienti in Stadio 3 non otteneva una riduzione tumorale drammatica, eppure tutti subivano la tossicità della chemioterapia", nota il Dott. C. Richard Boland, MD. Il test MSI identifica ora i pazienti che traggono beneficio minimo dai farmaci citotossici. Il Dott. C. Boland, MD, sottolinea: "Alcuni pazienti subiscono tutta la tossicità senza risposta terapeutica se hanno tumori MSI-high". Ciò evidenzia l'importanza del test dei biomarcatori prima dell'inizio del trattamento.

Keytruda e Altri Inibitori dei Checkpoint Immunitari

Farmaci immunoterapici come Keytruda (pembrolizumab), Yervoy (ipilimumab) e Opdivo (nivolumab) rappresentano un cambio di paradigma per i tumori colorettali MSI-high. "Sono la 'novità assoluta' nel trattamento del cancro del colon", afferma il Dott. Boland. A differenza della chemioterapia, che attacca direttamente le cellule tumorali, gli inibitori dei checkpoint rimuovono i freni del sistema immunitario, permettendo all'organismo di riconoscere e distruggere i tumori MSI-high più efficacemente. Gli studi clinici mostrano esiti significativamente migliorati con queste terapie mirate rispetto agli approcci tradizionali.

Come la Localizzazione del Cancro del Colon Predice lo Stato MSI

La localizzazione tumorale fornisce indizi cruciali sui marcatori genetici. Il Dott. C. Richard Boland, MD spiega: "Il 90% dei tumori MSI-high sporadici e due terzi dei tumori della sindrome di Lynch si verificano nel colon prossimale". Questo pattern anatomico aiuta i clinici a prioritizzare i test. "Qualsiasi cancro del colon prossimale dovrebbe indurre la valutazione MSI", consiglia il Dott. Boland. La forte correlazione tra tumori del lato destro e stato MSI permette un'implementazione più efficiente della medicina di precisione nella pratica clinica.

Il Futuro dei Test di Metilazione del DNA e dei microRNA

Mentre il test MSI attualmente guida le decisioni di immunoterapia, il Dott. Boland anticipa una profilazione molecolare più ampia. "Stiamo entrando in un'era delle firme di metilazione del DNA e dell'analisi dei microRNA", spiega. Questi test avanzati prediranno meglio le risposte a chemioterapie specifiche e farmaci mirati oltre l'immunoterapia. Il Dott. C. Boland, MD, immagina che la profilazione tumorale completa diventi standard: "Abbineremo le firme genetiche ai trattamenti ottimali con l'evoluzione della medicina di precisione".

Personalizzazione della Terapia per il Cancro Colorettale

Il Dott. C. Richard Boland, MD sottolinea l'importanza di strategie terapeutiche personalizzate. "L'obiettivo è identificare chi beneficia della chemioterapia rispetto all'immunoterapia", afferma. Per i pazienti MSI-high, gli inibitori dei checkpoint spesso forniscono esiti superiori con meno effetti collaterali rispetto ai regimi tradizionali. Il Dott. Boland conclude: "Abbinando la biologia tumorale alle terapie mirate, stiamo realizzando una vera medicina personalizzata nella cura del cancro colorettale". Questo approccio minimizza la tossicità non necessaria massimizzando l'efficacia terapeutica per ogni paziente.

Trascrizione Completa

Dott. Anton Titov, MD: Trattamento del cancro del colon e del retto con inibitori dei checkpoint immunitari. Come selezionare i pazienti per l'immunoterapia oncologica? Inibitori dei checkpoint immunitari nel trattamento del cancro del colon: Keytruda (pembrolizumab), Yervoy (ipilimumab), Opdivo (nivolumab), Ofatumumab (Arzerra).

Dott. C. Boland, MD: I tumori del colon con instabilità dei microsatelliti (MSI) avevano una storia naturale migliore. Erano due fenomeni contrastanti. Le persone con tumori del colon che presentavano instabilità dei microsatelliti avevano maggiori probabilità di sopravvivere ai loro tumori. Non era probabile aiutare questi pazienti trattandoli con chemioterapia standard.

Dott. C. Boland, MD: Quello fu il primo passo verso la medicina personalizzata. Ma ora sarà possibile - siamo ancora nelle fasi iniziali - valutare le firme di metilazione del DNA e le firme dei micro RNA dei tumori che ci aiuteranno a sapere che questa chemioterapia ha maggiori probabilità di funzionare, e quella terapia ha minori probabilità di funzionare. Col tempo, abbineremo le firme genetiche tumorali ai trattamenti specifici.

Dott. C. Boland, MD: L'unica cosa che abbiamo attualmente sono i farmaci che prendono di mira l'amplificazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGF). Questo aggiunge solo un piccolo beneficio nel trattamento del cancro del colon. Ma nell'ultimo anno è stato dimostrato che i tumori del colon con instabilità dei microsatelliti avevano altissime probabilità di rispondere enormemente agli inibitori dei checkpoint immunitari.

Dott. C. Boland, MD: Quindi poco a poco stiamo progredendo. Il marcatore tumorale dell'instabilità dei microsatelliti ha funto da faro nel trattamento di precisione del cancro del colon. Sembra che le persone con tumori del colon con instabilità dei microsatelliti non traggano beneficio dalla chemioterapia citotossica tradizionale. Ma potrebbero ottenere un grande beneficio dai farmaci inibitori dei checkpoint immunitari.

Dott. C. Boland, MD: Sono la "novità assoluta" nel trattamento del cancro del colon. È molto importante sottolineare che alcune persone con cancro del colon subiranno tutta la tossicità della chemioterapia, ma non otterranno una risposta terapeutica significativa se presentano instabilità dei microsatelliti nel cancro del colon.

Dott. C. Boland, MD: D'altra parte, gli inibitori dei checkpoint immunitari erano usati in altri tumori. Ma ora sapremmo, testando il marcatore dell'instabilità dei microsatelliti, se gli inibitori dei checkpoint immunitari potrebbero beneficiare questo gruppo di pazienti con cancro colorettale.

Dott. Anton Titov, MD: Corretto.

Dott. C. Boland, MD: Storicamente, gli oncologi sapevano sempre che trattando una popolazione di pazienti con cancro colorettale in Stadio 3, quei pazienti avrebbero avuto una sopravvivenza migliore. Sapevano che la maggior parte dei pazienti con cancro del colon in Stadio 3 non otteneva una risposta tumorale drammatica. Eppure tutti i pazienti erano trattati, e tutti correvano il rischio della tossicità della chemioterapia.

Dott. C. Boland, MD: Ora, se possiamo individuare quelle persone che risponderanno alla chemioterapia e somministrare loro la chemioterapia, e se possiamo escludere le persone che non risponderanno alla chemioterapia, e scoprire quale trattamento funzionerà per loro - allora saremo veramente in grado di sfruttare l'idea della terapia di precisione e della medicina personalizzata.

Dott. Anton Titov, MD: Forse anche un punto aggiuntivo sull'instabilità dei microsatelliti - è collegata alla localizzazione del tumore del colon?

Dott. C. Boland, MD: Sì. L'instabilità dei microsatelliti si verifica in quasi tutti i tumori della sindrome di Lynch. Due terzi dei tumori del colon della sindrome di Lynch sono nel colon prossimale. Interessante, i tumori che presentano aumentata metilazione del gene MLH1 e instabilità dei microsatelliti acquisita - non tumori del colon ereditari - il 90% di tali tumori del colon sono localizzati anche nel colon prossimale.

Dott. C. Boland, MD: Quindi ogni volta che si vede un cancro del colon nel colon prossimale, si dovrebbe pensare di controllare l'instabilità dei microsatelliti del tumore, perché allora si può considerare un trattamento più specifico per tale tumore. L'instabilità dei microsatelliti è un marcatore tumorale collegato alla localizzazione del cancro del colon.

Dott. Anton Titov, MD: Ma vale anche il contrario - la localizzazione del tumore potrebbe allertare il medico sul tipo di marcatore tumorale da cercare, perché l'instabilità dei microsatelliti influenza la selezione del farmaco chemioterapico che probabilmente aiuterà tale paziente con cancro del colon.

Dott. C. Boland, MD: Esattamente, sì!