Test Genetici per il Rischio di Trombosi: Quando Sono Veramente Utili?

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• Spiegazione delle Mutazioni Trombofiliche Comuni
• Raccomandazioni e Linee Guida per lo Screening
• Utilità Clinica dei Risultati dei Test
• Rischi dei Test Genetici in Soggetti Asintomatici
• Consigli Pratici per Situazioni ad Alto Rischio
• Trascrizione Completa

Spiegazione delle Mutazioni Trombofiliche Comuni

Il Dottor Pier Mannucci, MD, descrive le mutazioni genetiche più frequenti associate a un aumentato rischio di trombosi venosa. Si tratta di mutazioni gain-of-function dei fattori della coagulazione. La mutazione del Fattore V Leiden determina un Fattore V iperattivo, portando a un'eccessiva formazione di coaguli. Una mutazione del gene della protrombina causa una sovrapproduzione di trombina, l'enzima finale della cascata coagulativa.

Il Dottor Mannucci, MD, sottolinea una distinzione cruciale. Queste mutazioni sono fattori di rischio, non garanzie di malattia. Aumentano il rischio relativo, ma il rischio assoluto di un evento trombotico rimane basso per la maggior parte dei portatori. Osserva che queste mutazioni sono notevolmente comuni, presenti in circa il 6% della popolazione generale nei paesi occidentali.

Raccomandazioni e Linee Guida per lo Screening

Il Dottor Pier Mannucci, MD, delinea scenari chiari in cui il test genetico non è raccomandato. Non è necessario uno screening su tutta la popolazione di individui sani. Il test non è consigliato neppure per persone che affrontano situazioni transitorie ad alto rischio, come interventi chirurgici maggiori quali la sostituzione dell'anca.

Affronta specificamente un referral comune. I ginecologi a volte richiedono il test per giovani donne prima di prescrivere pillole contraccettive combinate estrogeno-progestinico. Il Dottor Mannucci, MD, afferma che le linee guida non supportano questa pratica. Il rischio da mutazione è troppo raro per giustificare uno screening universale. Il rischio di trombosi dalla gravidanza stessa è comparabile al rischio da contraccettivi per i portatori di mutazione.

Utilità Clinica dei Risultati dei Test

Un motivo primario contro il test di routine è la sua mancanza di impatto sul trattamento del paziente. Il Dottor Mannucci, MD, spiega che scoprire una mutazione trombofilica dopo un coagulo non altera la terapia. La durata della terapia anticoagulante rimane la stessa indipendentemente dallo status genetico del paziente.

Il valore principale del test è spesso psicologico, rispondendo al "perché" di un evento trombotico, specialmente in pazienti giovani. Tuttavia, il Dottor Mannucci, MD, avverte che un test negativo non esclude altre cause. Spesso, non si trova una singola causa. Conclude che questi test sono "abbastanza inutili" per guidare la terapia o predire il rischio futuro.

Rischi dei Test Genetici in Soggetti Asintomatici

Il Dottor Pier Mannucci, MD, evidenzia significativi svantaggi del test in individui senza sintomi. Un risultato positivo può creare un'"etichetta di tratto genetico", causando ansia e paura non necessarie. Ciò è particolarmente preoccupante per i bambini, poiché il test li etichetta con una condizione che non è una malattia.

Condivide dati convincenti da uno studio sui centenari. La prevalenza di queste mutazioni era del 6%, identica a quella della popolazione generale. Ciò prova che i portatori possono vivere vite estremamente lunghe e sane. Le mutazioni potrebbero aver persino offerto un vantaggio storico di sopravvivenza riducendo il sanguinamento fatale durante il parto o traumi.

Il Dottor Mannucci, MD, avverte anche di scoperte familiari inattese. Se i genitori di un paziente risultano negativi per una mutazione che il paziente ha, può sollevare difficili questioni sulla paternità. Ciò illustra le conseguenze non intenzionali del perseguire informazioni genetiche senza una forte indicazione medica.

Consigli Pratici per Situazioni ad Alto Rischio

Il Dottor Pier Mannucci, MD, fornisce indicazioni pratiche per la gestione del rischio di trombosi. Utilizza l'esempio di un viaggiatore su voli a lungo raggio con multipli fattori di rischio. La sua raccomandazione è fermamente contro la terapia farmacologica profilattica come l'eparina a basso peso molecolare o l'aspirina.

Invece, il Dottor Mannucci, MD, sostiene misure non farmacologiche. Queste includono mantenere l'idratazione con acqua, evitare alcol e bevande zuccherate, e prevenire l'immobilità camminando regolarmente in cabina. Sottolinea che uno stile di vita sano e la consapevolezza sono le migliori difese, non la terapia farmacologica preventiva. Questo approccio è coerente con la letteratura internazionale e il consenso degli esperti, come notato dal Dottor Anton Titov, MD, durante la discussione.

Trascrizione Completa

Dottor Anton Titov, MD: I coaguli di sangue nelle vene delle gambe e la trombosi nelle vene pelviche possono portare a embolia polmonare. I coaguli di sangue spesso si verificano in persone con una mutazione genetica in diversi geni, come la proteina C, la proteina S o l'antitrombina. Anche il gruppo sanguigno può influenzare la predisposizione alla formazione di coaguli. Come si scopre solitamente di avere una mutazione genetica che predispone alla formazione di coaguli o trombosi?

Dottor Pier Mannucci, MD: È una lunga storia in cui sono stato coinvolto perché sono stato membro del panel dell'OMS molti anni fa. La scala delle mutazioni funzionalmente importanti dei fattori della coagulazione ci ha dato lo stato di ipercoagulabilità. Le abbiamo spiegate in qualche misura. Sono state scoperte alcune, sebbene non tutte, cause di trombosi venosa—ma non di trombosi arteriosa.

Ora sappiamo che le mutazioni avvengono con alta frequenza, quindi è rilevante nella popolazione generale. Trattiamo principalmente mutazioni gain-of-function. Una mutazione di rischio coagulativo è chiamata Fattore V Leiden. Come ho menzionato, la mutazione del Fattore V Leiden dà un Fattore V molto attivo, che, naturalmente, porta a un'eccessiva formazione di coagulazione. Porta a una maggiore coagulabilità ed è un fattore di rischio per la trombosi.

Voglio enfatizzare che il fattore di rischio della mutazione del Fattore V Leiden non significa che si avrà inevitabilmente la malattia trombosi. Significa che si è a maggior rischio rispetto a una persona senza mutazione di sviluppare trombosi. Ma dobbiamo distinguere il rischio relativo dal rischio assoluto, che è ancora molto basso, anche in questi pazienti.

Poi l'altra mutazione gain-of-function stabilita può esistere in un altro fattore della coagulazione, la protrombina. E naturalmente, anche lì, si ha un'eccessiva formazione di trombina, l'enzima finale della coagulazione del sangue. Questa è stata una scoperta altrettanto importante. Non ha vinto il Premio Nobel, ma certamente, nel nostro campo, la mutazione della protrombina è stata una scoperta fondamentale.

Il problema è cosa fare con queste mutazioni. Perché se si prendono insieme queste due mutazioni, sono molto frequenti nella popolazione generale. Nella popolazione generale dei paesi occidentali, insieme, le mutazioni del Fattore V Leiden e della protrombina raggiungono il 6%. Quindi la probabilità di essere positivo per la mutazione del Fattore V Leiden o della protrombina è potenzialmente relativamente alta. Ma ancora, si deve considerare che questi sono fattori di rischio per la trombosi. Non è una certa indicazione che avranno trombosi.

Dottor Anton Titov, MD: Quali sono le attuali raccomandazioni riguardo alle mutazioni del Fattore V Leiden e della protrombina? Quando i pazienti dovrebbero essere testati per queste mutazioni?

Dottor Pier Mannucci, MD: Certamente, non c'è bisogno di testare in una popolazione generalmente sana. Non c'è bisogno di testare neppure in persone che stanno affrontando procedure con un rischio aggiuntivo di trombosi, come la chirurgia, particolarmente la chirurgia di sostituzione dell'anca, o donne che prendono contraccettivi orali. Perché anche se, naturalmente, i due fattori di rischio tendono a essere additivi, se non moltiplicativi, è ancora troppo raro. È una mutazione troppo rara per giustificare l'esecuzione di questo screening.

Per esempio, che è il più frequente dei nostri referral, a volte il ginecologo chiede di fare queste analisi di mutazione in giovani donne che prendono contraccettivi combinati estrogeno-progestinico. Di solito, non raccomandiamo il test per mutazioni correlate alla trombosi. Questo è nelle linee guida per le ragioni che ho menzionato. Quindi sono di pochissima utilità perché ci sono molte donne che prendono pillole contraccettive ma che non sviluppano trombosi.

E si deve considerare che se non prendono la pillola contraccettiva, potrebbero rimanere incinte, o rimarranno incinte. E la gravidanza, naturalmente, porta un rischio di trombosi che è uguale a quello di questi farmaci contraccettivi e delle mutazioni predisponenti alla trombosi. Ecco perché, in generale, non è raccomandato lo screening per le mutazioni del Fattore V Leiden, Proteina C e Proteina S, neppure nella popolazione generale. Neppure in situazioni come l'assunzione di contraccettivi orali o prima di interventi chirurgici accompagnati da un rischio più alto di trombosi. Quindi gli screening non sono raccomandati.

Sono di solito fatti, come ho detto, con pochissime evidenze, per capire perché una persona ha sviluppato trombosi. Lo screening per mutazioni predisponenti alla trombosi avviene, particolarmente in giovani. Perché quando una persona sviluppa trombosi, come sai, la trombosi venosa e arteriosa sono condizioni associate all'età.

Solo per darti un'idea, una donna in età riproduttiva ha 1 probabilità su 10.000 di sviluppare tromboembolismo venoso durante il periodo della sua età riproduttiva, diciamo fino ai 40 o 45 anni. La situazione cambia quando le donne invecchiano perché, per esempio, in menopausa, il rischio è 1 su 1.000. E diventa molto più alto quando hanno oltre 60 o 70 anni perché il rischio di trombosi è 1 su 100.

Il calcolo è che non vale la pena di uno screening generale per mutazioni predisponenti alla trombosi nella popolazione generale. Ma chiederai perché. È perché è stato dimostrato. Per esempio, ho sviluppato trombosi. Voglio sapere perché ho sviluppato trombosi. Quindi oltre a tutti gli altri fattori di rischio, faccio un test per le mutazioni del Fattore V Leiden, Proteina C o Proteina S.

Ma cosa faccio con quell'informazione? Scopro uno dei possibili fattori di rischio per la mia trombosi. Ma influisce sul mio futuro trattamento o sul mio futuro comportamento? E la risposta è no perché la terapia non cambia nel senso che non cambierai il trattamento del paziente che ha sviluppato trombosi. I pazienti saranno trattati per lo stesso periodo, a seconda di altre condizioni, come se non avessero le loro mutazioni predisponenti alla trombosi.

L'informazione sulle mutazioni predisponenti alla trombosi non incide neppure sulla durata della terapia anticoagulante. In altre parole, non li tratti più a lungo se hanno questa mutazione che aumenta il rischio di trombosi. Quindi complessivamente, vedi, c'è una raccomandazione generale di non effettuare questi studi perché non aiutano a prevenire la trombosi. Non possono aiutare a personalizzare il trattamento di quelli che sviluppano trombosi.

E quindi, sono utili solo per aiutare a capire perché i pazienti sviluppano trombosi. Ma di solito, le mutazioni sono considerate uno dei diversi fattori di rischio per la trombosi. A volte non si trova una causa di trombosi, anche se il paziente era negativo per questa mutazione. Ecco perché le mutazioni predisponenti alla trombosi hanno suscitato molto interesse. Hanno certamente contribuito significativamente alla nostra conoscenza.

Abbiamo compreso come il guadagno di funzione dei fattori della coagulazione si confronti con la perdita di funzione nei fattori importanti nei disturbi della coagulazione. Ecco perché questo argomento è stato affrontato da persone come noi, che si sono occupate del fatto che la coagulazione comporta emorragia, ma anche coagulazione eccessiva, trombosi. Tuttavia, le mutazioni predisponenti alla trombosi sono davvero di scarsa utilità. Sono mutazioni molto interessanti.

La mutazione del Fattore V di Leiden, o le mutazioni della Proteina C o della Proteina S, sono probabilmente piuttosto benigne. Le mutazioni predisponenti alla trombosi si riscontrano così frequentemente nella popolazione generale. Probabilmente le persone con tali mutazioni avevano un vantaggio in giovane età nella nostra umanità. Allora l'uomo primitivo andava in giro a combattere con animali senza che le sue ferite sanguinassero. Quindi probabilmente aiutavano a fermare più facilmente l'emorragia.

Ecco perché queste mutazioni continuano a persistere, perché era una mutazione vantaggiosa. A quel tempo, era probabilmente una mutazione vantaggiosa per le donne primitive del Neolitico durante il parto. Era così perché, ovviamente, molte donne morivano di parto a causa dell'emorragia. E così ancora, ecco perché le mutazioni predisponenti alla trombosi sono state trasmesse, perché solo di recente la trombosi è diventata più frequente.

Ma ancora, queste mutazioni non hanno cambiato, a mio parere, la storia naturale della tromboembolia venosa né il suo trattamento. Quindi questo è il mio messaggio principale. Mutazioni molto interessanti. Pubblichiamo molti articoli su queste mutazioni, come potete vedere dalla mia bibliografia. Ma quello che dico è il consenso generale.

Poi il test per la mutazione del Fattore V di Leiden, della Proteina C o della Proteina S viene eseguito molto frequentemente, ma principalmente perché le persone—e questa è anche la mia esperienza—specialmente i giovani che sviluppano un evento come la trombosi che non è tipico per la loro età. I medici vogliono sapere perché questi giovani pazienti hanno sviluppato trombosi. E quindi la loro domanda principale è questa: Perché ho avuto una trombosi? Viene posta più spesso di questa domanda: Cosa succederà in futuro?

Ed ecco perché a volte vengono eseguiti questi test per le mutazioni predisponenti alla trombosi. Ma a mio parere, sono abbastanza inutili.

Quindi non c'è molto che una persona asintomatica possa fare riguardo a queste mutazioni. Una persona potrebbe aver scoperto, ad esempio, attraverso lo screening genetico, che sta diventando più comune, ovviamente, perché le persone vogliono semplicemente sapere se potrebbero avere alcune mutazioni che influenzano la loro qualità di vita. Quindi se quella persona fa lo screening genetico e scopre di avere una mutazione della Proteina C, del Fattore V di Leiden o della Proteina S, non c'è molto che possa fare con queste informazioni.

Beh, non penso sia una buona idea fare lo screening genetico senza motivo, ma solo per sapere. Innanzitutto, perché non sono sicuro che capirete cosa c'è o il nostro destino. E pensate a quello che vi ho detto. Queste mutazioni sono un cofattore per sviluppare trombosi; non sono un motivo per non rimanere incinta. Non sono un motivo per non prendere contraccettivi orali.

Abbiamo fatto uno studio sui centenari qui a Milano. I centenari, per definizione, sono persone molto sane. Hanno affrontato gravidanze; le donne a volte hanno avuto traumi. Queste sono situazioni associate a un rischio di trombosi. Quindi se una mutazione predisponente alla trombosi avesse un certo grado di letalità, ci si aspetterebbe di trovare in loro una prevalenza inferiore delle mutazioni del Fattore V di Leiden, della Proteina C o della Proteina S.

Abbiamo trovato un tasso di mutazione del 6% per le mutazioni predisponenti alla trombosi in una vasta popolazione di centenari. Era un tasso di mutazione frequente quanto nella popolazione generale. Quindi questo significa, ancora una volta, se le persone con questa mutazione possono raggiungere i 100 anni, non sono così dannose. Quindi semplicemente non farei lo screening per le mutazioni predisponenti alla trombosi che ho menzionato.

Innanzitutto, perché in generale, non penso che mi aiuterebbe molto a capire quale sarà il decorso della mia vita, in termini di malattie. E in particolare per questa mutazione, aggiungerò qualcosa. Diciamo che hanno fatto il test di screening per la mutazione perché avevano avuto una trombosi. Quindi almeno non è molto cogente, ma almeno è un motivo blando per fare lo screening per le mutazioni predisponenti alla trombosi.

E poi, ovviamente, i pazienti iniziano a chiederti, e i miei figli? Perché, sai, la trasmissione delle mutazioni. Quindi devono aver ereditato la mutazione dalla madre o dal padre. E poi c'è un problema con i figli. E ci è capitato di scoprirlo perché, ovviamente, si tende a dire questo: Ok, o tuo padre o tua madre ti hanno trasmesso la mutazione.

Di solito uso questo argomento perché a volte, il padre e la madre sono completamente asintomatici. E so che questo rassicurerà i pazienti, perché se il padre o la madre potessero essere più anziani del probando, potrebbe esserci un evento trombotico. Ma capita che una persona scopra che né la madre né il padre hanno una mutazione predisponente alla trombosi. Perché non è una mutazione de novo?

Probabilmente perché il padre non era quello giusto. Quindi questo ti dice i rischi di fare test genetici. Come ho detto, si applica ai figli. Pensateci. Innanzitutto, ok, ho un bambino di cinque anni. Non ha bisogno di un prelievo di sangue. Perché dovrei fare un'analisi mutazionale? In particolare vale la pena considerare per un bambino, e anche una bambina, si appone un'etichetta di malattia genetica.

È sempre un bersaglio spiacevole, anche se spieghi che non causerà alcun problema, vedi. Quindi penso che i test genetici siano davvero pericolosi perché dare a qualcuno un'etichetta di tratto genetico, che non è una malattia, ma un tratto genetico, è molto negativo. Quindi non farei quello che hai detto. E non farei questo test per le mutazioni predisponenti alla trombosi.

Posso dirvi che anche molto recentemente sono stato contattato da un'azienda svizzera. Volevano sviluppare un sistema di test genetici da offrire alle donne che decidono di prendere contraccettivi orali. Ma era un algoritmo che includeva molte altre cose. Non ero molto favorevole a quell'idea. Ma in ogni caso, includevano il test per le mutazioni a guadagno di funzione, ma solo quelle mutazioni erano incluse nel test.

Quindi in un certo senso, alla fine, davano un punteggio di rischio per la trombosi. E anche questo, non l'avrei fatto. Non lo raccomanderei. Ma almeno, la valutazione del rischio non era basata solo sulle mutazioni predisponenti alla trombosi. In questo paese e altrove, ci sono diversi kit che hanno test genetici per il rischio di trombosi.

A proposito, i kit di test genetici includono anche test per mutazioni correlate alla trombosi che non sono state dimostrate in modo convincente essere associate al rischio di trombosi venosa e arteriosa. Quindi la mia pratica privata è stata ampliata da persone che arrivano con questo pannello di test. Ovviamente, avevano eterozigosità e omozigosità per mutazioni che non sono mai state dimostrate associate alla trombosi.

Le mutazioni del Fattore V di Leiden, della Proteina C o della Proteina S sono almeno solidi fattori di rischio. Ma sono fattori di rischio, non cause di trombosi.

Dott. Anton Titov, MD: Se potessimo pensare a un caso teorico. Supponiamo che sia un uomo sulla quarantina, che viaggia per lavoro su voli molto lunghi in tutto il mondo, otto ore, 12 ore. E va e fa il test genetico e scopre di avere una mutazione del Fattore V di Leiden. Scopre anche di avere un polimorfismo a singolo nucleotide che hanno le persone con Policitemia Vera. Quindi ovviamente, non significa che abbia una Policitemia Vera. Ma c'è una mutazione che le persone che hanno la Policitemia Vera hanno quella mutazione.

Inoltre, guarda i suoi dieci anni di esami del sangue. E ora nota che i suoi globuli rossi sono sempre sopra il limite superiore del normale, e il suo ematocrito è sopra il 50%. Quindi è sempre leggermente sopra l'intervallo normale, costantemente. Quindi ora potrebbe chiedersi: Dovrei fare eparina a basso peso molecolare quando viaggio sul mio volo di 12 o 18 ore per l'Australia o il Medio Oriente? Dovrei semplicemente ignorare i risultati del test? Ora ho la mutazione del Fattore V di Leiden; ho un ematocrito alto, ho globuli rossi più alti. C'è qualcosa da fare?

Ha un gruppo sanguigno A o B?

Dott. Anton Titov, MD: Beh, ok, questo è molto interessante. Quindi il gruppo sanguigno—come influisce ovviamente sui rischi di trombosi? Quindi, cosa direbbe a una persona del genere?

Dott. Pier Mannucci, MD: Innanzitutto, non farei nessun test. Ma supponiamo che non faccia nessuno di questi test. Saprei che sono a rischio di trombosi tanto quanto sono a rischio perché sono più anziano, tanto quanto altre persone sono a rischio di trombosi. Dopotutto, hanno qualche altra condizione che facilita il rischio di trombosi. In altre parole, questo è quello che farei. Non prenderei nessuna eparina. Non prenderei nessuna aspirina.

Cercherei semplicemente di non bere troppo sull'aereo. Cercherò di bere molte bevande non alcoliche, molta acqua, niente zucchero, niente bevande alcoliche. E monitorerei e sarei pronto ad andare molto spesso al bagno, il che è spiacevole quando si dorme. Ma questo è qualcosa che dovrebbero fare. E non farò nulla.

Non c'è nessuno che raccomandi, anche con molti rischi, di fare iniezioni preventive di eparina a basso peso molecolare prima di un volo a lungo raggio. Quindi questa è la raccomandazione generale. Questo deriva da persone come il Dott. Frits Rosendaal nei Paesi Bassi, che ha affrontato questa questione in uno studio clinico. Questo, ovviamente, non nega le situazioni riportate dai media.

C'è stato il caso di una giovane infermiera arrivata dall'Australia. Prendeva contraccettivi orali. Stava arrivando dall'Australia, dall'estero, su un volo di 24 ore arrivando a Heathrow. È caduta con un'embolia polmonare ed è morta. Ma questo non è un motivo per fare la terapia preventiva con ciò che può essere pericoloso. 'Farmaco' è una parola greca che significa qualcosa di positivo. Ma anche, come discuteremo nella polifarmacia, 'farmaco' significa 'veleno'.

Quindi semplicemente non farei nulla di quanto hai menzionato. Mi renderei conto, se hai tutti questi fattori di rischio per la trombosi, devi cercare di avere una vita decente, fare esercizio per evitare la stasi. Puoi evitare l'immobilità durante il volo a lungo raggio e camminare nella cabina dell'aereo. Questo è quello che farei se avessi un fattore di rischio per la trombosi e fossi anziano.

Non prenderei mai nessuna terapia per questo. Non penso di avere alcuna mutazione predisponente alla trombosi perché, al tempo dello studio iniziale, ho servito come volontario per sviluppare il metodo nel mio laboratorio. Ma anche se non lo fossi, non consiglierei nulla. Giusto. Quindi questo è il mio punto di vista. Penso che sia coerente con la raccomandazione della letteratura.

Recensiscono articoli che hai citato. Ma anche tu troveresti difficile trovare raccomandazioni diverse dalle mie. Se chiedi ad altri esperti, gli esperti, ovviamente, possono avere opinioni diverse su molti aspetti. Ma non penso che su questo differirebbero. Non voglio essere dogmatico e plateale. Ma non penso che tutti diranno cose molto diverse da quelle che ti sto dicendo.