Medicina di Precisione nella Leucemia Infantile: Test della MRD e Terapie Mirate

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• Medicina di Precisione vs. Medicina Personalizzata
• Malattia Residua Minima (MRD)
• Decisioni Terapeutiche Guidate dalla MRD
• Esempi di Terapia Mirata
• Futuro della Medicina di Precisione
• Riduzione della Tossicità del Trattamento

Medicina di Precisione vs. Medicina Personalizzata

Il Dottor Shai Izraeli, MD, chiarisce una distinzione cruciale nella terminologia oncologica moderna, preferendo il termine "medicina di precisione" rispetto al più comune "medicina personalizzata". Sostiene che ogni trattamento medico è sempre stato personalizzato per il singolo paziente, una pratica che risale agli antichi guaritori. La vera rivoluzione, secondo il Dottor Izraeli, risiede nella precisione offerta dalla tecnologia genomica, che consente agli oncologi di adattare la terapia per la leucemia infantile con un'accuratezza senza precedenti, basandosi sulle specifiche caratteristiche biologiche del tumore del paziente.

Malattia Residua Minima (MRD)

La malattia residua minima si riferisce al piccolo numero di cellule leucemiche che rimangono nel midollo osseo dopo che il trattamento ha indotto la remissione, uno stato in cui il cancro non è più rilevabile al microscopio. Il Dottor Shai Izraeli, MD, spiega che queste cellule persistenti sono la ragione per cui la leucemia recidiva se la terapia viene interrotta troppo presto. L'avvento del sequenziamento di nuova generazione (NGS) ha creato un cambio di paradigma, consentendo ai clinici di rilevare una singola cellula tumorale tra 10.000 e un milione di cellule normali. Questa misurazione incredibilmente sensibile della MRD è un pilastro della medicina di precisione in oncologia pediatrica.

Decisioni Terapeutiche Guidate dalla MRD

La quantificazione della malattia residua minima informa direttamente le decisioni terapeutiche cruciali per un bambino con leucemia. Il Dottor Shai Izraeli, MD, dettaglia come funziona: un paziente che non mostra MRD rilevabile dopo la chemioterapia iniziale ha risposto in modo eccellente e potrebbe essere candidato per una terapia successiva meno intensiva e meno tossica. Al contrario, se il test rivela un livello significativo di MRD—ad esempio, una cellula leucemica ogni 1.000 cellule normali—segnala la necessità di un trattamento più aggressivo. Livelli di MRD persistentemente elevati dopo una terapia intensificata possono indicare che un paziente richiede un trapianto di midollo osseo, una procedura altamente tossica ora riservata ai casi a più alto rischio.

Esempi di Terapia Mirata

La medicina di precisione comprende anche lo sviluppo di farmaci che mirano specificamente alle anomalie genetiche che guidano la leucemia. Il Dottor Shai Izraeli, MD, evidenzia l'anomalia genetica BCR-ABL, che è bersaglio di farmaci come imatinib (Gleevec). Prima di questa terapia mirata, la leucemia linfoblastica acuta (LLA) con BCR-ABL era quasi universalmente fatale, richiedendo un trapianto di midollo osseo per qualsiasi possibilità di sopravvivenza. Ora, combinando imatinib con la chemioterapia, si curano circa il 60% di questi bambini senza trapianto. Il Dottor Izraeli menziona anche la leucemia simil-Philadelphia, un altro sottotipo riscontrato nei bambini con sindrome di Down, dove le terapie mirate emergenti stanno mostrando promesse.

Futuro della Medicina di Precisione

Il Dottor Shai Izraeli, MD, crede che siamo solo all'inizio dell'era della medicina di precisione per la cura della leucemia infantile. Anticipa che i progressi tecnologici consentiranno presto di rilevare una singola cellula tumorale in un milione di cellule normali, affinando ulteriormente la stratificazione del rischio. La continua scoperta di nuove lesioni genetiche targettabili e lo sviluppo di farmaci corrispondenti, come gli inibitori di FLT3 e le terapie basate su anticorpi, promettono di spingere ulteriormente in alto i tassi di guarigione riducendo continuamente l'uso della chemioterapia convenzionale tossica.

Riduzione della Tossicità del Trattamento

Un obiettivo primario della medicina di precisione nella leucemia pediatrica è ridurre la tossicità a breve e lungo termine del trattamento. Come spiega il Dottor Shai Izraeli, MD, utilizzare la MRD per identificare i pazienti che possono essere curati con meno terapia riduce direttamente l'esposizione a agenti chemioterapici pericolosi. Questo approccio risparmia ai bambini gravi effetti collaterali, danni d'organo e tumori secondari in età avanzata. Inoltre, il successo delle terapie mirate nel sostituire o ridurre la necessità di trapianti di midollo osseo elimina la significativa morbilità e mortalità associate a quella procedura, segnando un passo monumentale avanti nella cura del paziente.

Trascrizione Completa

Dottor Anton Titov, MD: Medicina personalizzata o medicina di precisione? Un ematologo oncologo pediatrico di alto livello spiega la differenza nel trattamento all'avanguardia della leucemia. Come massimizzare l'efficienza del trattamento della leucemia e minimizzare la tossicità e gli effetti collaterali? Viviamo nell'era della medicina di precisione per il trattamento del cancro.

Dottor Anton Titov, MD: Lei ha coautore diverse importanti revisioni sul trattamento di precisione della leucemia pediatrica. Viene anche chiamata terapia personalizzata per la leucemia infantile. Potrebbe dirci cosa c'è di nuovo nel trattamento di precisione della leucemia pediatrica?

Dottor Shai Izraeli, MD: La terapia mirata di precisione per il cancro sta già avvenendo ora. Forse possiamo aspettarci la cura della leucemia nei prossimi 5-10 anni? La medicina di precisione è molto importante.

Dottor Shai Izraeli, MD: Prima di tutto, grazie per aver usato il termine "medicina di precisione". Perché il termine più comune che viene usato è "medicina personalizzata". Non mi piace molto questo termine. Ogni trattamento è personalizzato!

Esattamente! Non mi piace molto il termine "medicina personalizzata". Perché penso che dai tempi di Ippocrate, sono ebreo, quindi dai tempi del Rambam. Rambam era un medico. Era uno dei grandi studiosi ebrei in Egitto molti anni fa. Il trattamento in medicina è sempre stato personalizzato. È sempre personalizzato.

Ma ora la terapia per il cancro della leucemia pediatrica è più precisa. Nella leucemia infantile ci sono due aspetti della medicina di precisione. Un aspetto che è già in uso. Questo è molto importante!

Ora abbiamo gli strumenti genomici tecnologici per identificare e quantificare le cellule tumorali residue. Lasciate che ve lo spieghi. Quando viene diagnosticata la leucemia, non è un grosso problema. Tutti possono diagnosticare la leucemia. Hai 100.000 cellule, guardi al microscopio. Vedi molte cellule leucemiche.

Ma poi trattiamo la leucemia con la chemioterapia. Dopo il trattamento non vediamo più le cellule leucemiche al microscopio. Ma sappiamo che esistono.

Dottor Anton Titov, MD: Come sappiamo che le cellule leucemiche esistono?

Dottor Shai Izraeli, MD: Perché dopo un mese di terapia per il cancro della leucemia infantile possiamo interrompere la terapia. Poi la leucemia tornerà in ogni bambino con leucemia. Il cancro tornerà in ogni adulto con leucemia. Abbiamo bisogno di una terapia a lungo termine.

Ora abbiamo strumenti molto precisi. Possono identificare ora una cellula leucemica su 10.000 cellule normali. L'anno prossimo saremo in grado di trovare solo una cellula tumorale su un milione di cellule normali. Useremo tecnologie chiamate sequenziamento di nuova generazione.

Dottor Anton Titov, MD: Perché è importante?

Dottor Shai Izraeli, MD: È importante perché abbiamo imparato che possiamo adattare la terapia per la leucemia a queste poche cellule tumorali misurabili che rimangono. Si chiama malattia residua minima. Queste sono cellule tumorali leucemiche che rimangono dopo la terapia antitumorale.

Misuriamo la quantità di questa malattia leucemica residua dopo un mese. Potremmo scoprire che non troviamo affatto le cellule leucemiche. I nostri test diagnostici hanno una sensibilità di uno su diecimila cellule, uno su 100.000 o uno su 1 milione di cellule.

Ma questo non significa che non ci siano cellule leucemiche residue da qualche parte nel corpo. Significa che il paziente ha risposto in modo fantastico alla terapia per la leucemia. Ora possiamo somministrare meno chemioterapia.

Perché è importante somministrare meno chemioterapia? Per la tossicità, ovviamente. Meno terapia antitumorale è meno pericolosa. D'altra parte, nello stesso paziente potremmo scoprire che ci sono cellule tumorali residue dopo la terapia per la leucemia.

Potrebbe essere una cellula leucemica su 1.000 cellule normali. Non ci sono cellule tumorali sotto il microscopio. Ma con questi metodi di sequenziamento genomico, sappiamo che dobbiamo somministrare più terapia per la leucemia a un bambino con leucemia.

Dopo ulteriori 2 o 3 mesi di terapia per la leucemia, potremmo ancora scoprire che una ogni 1.000 cellule è ancora una cellula leucemica. Allora dobbiamo procedere con il trapianto di midollo osseo. Questa è una terapia molto tossica. Questo è un modo di medicina di precisione.

Possiamo adattare la terapia antitumorale alle cellule leucemiche residue. Possiamo identificare le cellule leucemiche rimanenti con i metodi di sequenziamento di nuova generazione genomico [NGS].

Il secondo tipo di medicina di precisione è lo sviluppo di farmaci antitumorali che mirano precisamente ai cambiamenti anomali. I farmaci per il trattamento mirato della leucemia prendono di mira il cambiamento genomico anormale nella cellula leucemica.

Un esempio fantastico è l'anomalia cromosomica chiamata BCR-ABL. È stata scoperta molti anni fa. Non so perché la scoperta di BCR-ABL non abbia ricevuto il Premio Nobel. Uno degli scopritori dell'anomalia molecolare BCR-ABL è stato il Professor Eli Canaani. Lavora al Weitzmann Institute, qui in Israele.

È stato sviluppato un farmaco antitumorale specifico per la leucemia. Si chiama imatinib (Gleevec). L'imatinib è stato sviluppato prima per un altro tipo di leucemia. Era la leucemia mieloide cronica. Ma sapevamo che la leucemia linfoblastica acuta con anomalia BCR-ABL è letale.

Dovevamo fare un trapianto di midollo osseo in ogni bambino con leucemia linfoblastica acuta. Ma ora abbiamo una terapia antitumorale mirata. È imatinib (Gleevec) o con altri farmaci antitumorali combinati con la chemioterapia.

Ora possiamo curare circa il 60% dei bambini con leucemia linfoblastica acuta (LLA). Non abbiamo bisogno di fare un trapianto di midollo osseo. Non abbiamo più bisogno del trapianto di midollo osseo per molti di loro. Il 60% non è molto.

Dottor Anton Titov, MD: Dobbiamo migliorare ulteriormente la terapia per la leucemia.

Dottor Shai Izraeli, MD: Ma questo è un esempio di terapia antitumorale mirata. Vi ho appena dato l'esempio della leucemia nei bambini con sindrome di Down. Un tipo comune di leucemia nei bambini con sindrome di Down è questa. È una leucemia con cromosoma simil-Philadelphia.

Queste leucemie simil-Philadelphia hanno anomalie che possono essere targettabili con farmaci antitumorali specifici. Penso che siamo solo all'inizio dell'era della medicina di precisione per la cura della leucemia infantile.