Rischio di Tumore Epatico e Screening nella Malattia del Fegato Grasso (NAFLD e NASH)

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• Rischio di Tumore Epatico in NASH e NAFLD
• Linee Guida per lo Screening e Cirrosi
• Risposta all'Immunoterapia nel Tumore da NASH
• Personalizzazione dello Screening per il Tumore Epatico
• Fattori di Rischio Genetici e PNPLA3
• Trascrizione Completa

Rischio di Tumore Epatico in NASH e NAFLD

Il Dottor Scott Friedman, MD, spiega che qualsiasi patologia che causa cicatrizzazione epatica avanzata e cirrosi rappresenta un importante fattore di rischio per il tumore primitivo del fegato. A differenza dei tumori di altri organi, il carcinoma epatico si sviluppa molto raramente in un fegato normale e sano. I pazienti con malattia epatica più avanzata presentano il rischio più elevato di sviluppare un tumore. Il Dottor Scott Friedman, MD, osserva che storicamente la maggior parte dei tumori epatici era associata a infezioni croniche da epatite virale, come l'epatite B e C. Tuttavia, con le attuali terapie antivirali efficaci, l'incidenza di questi tumori correlati ai virus è in diminuzione.

Una preoccupazione significativa nella steatoepatite non alcolica (NASH) è che il tumore epatico può insorgere anche prima che il paziente sviluppi cirrosi. Il Dottor Scott Friedman, MD, afferma che circa un terzo dei tumori epatici nei pazienti con NASH si verifica "precocemente", ossia in assenza di cirrosi. Ciò ha implicazioni cruciali per la comprensione del rischio oncologico nella NASH non cirrotica e per determinare quando avviare i protocolli di screening tumorale.

Linee Guida per lo Screening e Cirrosi

Le attuali linee guida per lo screening del tumore epatico raccomandano una sorveglianza routinaria per i pazienti con fibrosi epatica avanzata o cirrosi. Il Dottor Scott Friedman, MD, sottolinea che quando la fibrosi epatica diventa avanzata, i pazienti dovrebbero sottoporsi a esami di imaging, come ecografia o risonanza magnetica, ogni sei mesi. L'obiettivo di questo screening è individuare eventuali tumori epatici in stadio iniziale in un momento in cui è più probabile che siano curabili mediante interventi come la resezione chirurgica, il trapianto di fegato o le terapie di ablazione locale.

Il Dottor Anton Titov, MD, intervistatore, coinvolge il Dottor Friedman sul tema della personalizzazione di queste raccomandazioni di screening. Il modello tradizionale, basato principalmente sulla presenza di cirrosi, viene riesaminato per i pazienti con NASH. Poiché il tumore può svilupparsi precocemente nel decorso della malattia, i medici devono considerare un insieme più ampio di fattori di rischio per determinare il momento ottimale per iniziare la sorveglianza per ogni singolo paziente.

Risposta all'Immunoterapia nel Tumore da NASH

Una rivoluzione nella terapia oncologica si è verificata con lo sviluppo di farmaci immunoterapici noti come inibitori dei checkpoint. Questi medicinali agiscono liberando il sistema immunitario del paziente per attaccare le cellule tumorali. Il Dottor Scott Friedman, MD, osserva che sebbene questi farmaci abbiano avuto molto successo nel trattamento di tumori come il carcinoma polmonare, la loro efficacia nel tumore epatico è stata più moderata. L'immunoterapia è comunque più efficace della chemioterapia convenzionale per il tumore epatico, ma i tassi di risposta variano.

È importante notare che il Dottor Scott Friedman, MD, evidenzia una differenza chiave: i tumori epatici che insorgono in pazienti con epatite virale sembrano essere leggermente più responsivi a queste terapie immunologiche rispetto ai tumori che insorgono in pazienti con NASH. I ricercatori stanno iniziando a studiare il microambiente immunitario all'interno di questi tumori per comprendere perché i tumori correlati alla NASH potrebbero essere più resistenti alla terapia con inibitori dei checkpoint. Questa è un'area di ricerca in rapida evoluzione che potrebbe portare a strategie terapeutiche più personalizzate ed efficaci.

Personalizzazione dello Screening per il Tumore Epatico

Il campo dello screening del tumore epatico nella NASH sta rapidamente evolvendosi oltre un approccio standardizzato. Il Dottor Scott Friedman, MD, discute diversi fattori che aiutano a personalizzare le strategie di screening. La presenza e lo stadio della fibrosi epatica rimangono il "campanello d'allarme" più importante per indicare la necessità di iniziare lo screening. Lo stadio di fibrosi di un paziente viene tipicamente determinato mediante test non invasivi o una biopsia epatica.

Un altro fattore critico è la familiarità per tumore epatico. Il Dottor Scott Friedman, MD, afferma che se un paziente ha un parente di primo o anche secondo grado che ha avuto un tumore epatico, specialmente in contesto di NASH, ciò giustifica una maggiore preoccupazione e uno screening più aggressivo. Questo rischio familiare suggerisce che possano esserci fattori genetici ereditari che predispongono gli individui al tumore, anche se i geni specifici non sono ancora stati completamente identificati.

Fattori di Rischio Genetici e PNPLA3

Specifici fattori di rischio genetici stanno emergendo come strumenti potenti per personalizzare la valutazione del rischio di tumore epatico. Il Dottor Scott Friedman, MD, mette in evidenza un gene noto come PNPLA3. I pazienti portatori di una specifica polimorfismo di rischio, o variante del DNA, in questo gene presentano un rischio aumentato di sviluppare sia NASH che tumore epatico. Il rischio è massimo per gli individui che hanno due copie di questo allele di rischio.

Il Dottor Scott Friedman, MD, spiega che il test genetico per PNPLA3 e altri geni di rischio può indicare che un paziente dovrebbe essere sottoposto a screening più aggressivo per il tumore epatico, anche se il suo stadio di fibrosi non è ancora avanzato. Nel tempo, prevede che i clinici accumuleranno un panel di marcatori genetici di rischio. Combinando questi rischi genetici con fattori clinici, sarà possibile creare un punteggio di rischio personalizzato. Questo punteggio determinerà in modo più accurato il rischio oncologico individuale e guiderà le decisioni su quando iniziare lo screening e con quale frequenza ripeterlo.

Il Dottor Anton Titov, MD, facilita questa approfondita esplorazione del futuro della medicina personalizzata. L'obiettivo finale è personalizzare non solo la previsione del rischio oncologico, ma anche la selezione della terapia in base al profilo genetico unico del tumore del paziente, muovendosi verso una cura veramente individualizzata del paziente.

Trascrizione Completa

Dottor Anton Titov, MD: La malattia del fegato grasso non alcolica e la steatoepatite non alcolica sono fattori di rischio per il tumore epatico. Perché alcuni pazienti progrediscono verso il tumore epatico e qual è il contesto del tumore nel fegato sullo sfondo di NASH e NAFLD?

Dottor Scott Friedman, MD: Consentitemi di fare alcuni punti generali. Innanzitutto, qualsiasi malattia che porti a cicatrizzazione avanzata e cirrosi nel fegato è un fattore di rischio per il tumore. In effetti, il tumore primitivo del fegato si verifica molto raramente in un fegato normale, a differenza di alcuni tumori di altri organi.

Sappiamo che i pazienti con malattia più avanzata sono a rischio di sviluppare il tumore. Quando la fibrosi epatica diventa sufficientemente avanzata, quei pazienti dovrebbero essere sottoposti a screening routinario ogni sei mesi con un esame di imaging per rilevare eventuali tumori precoci in un momento in cui potrebbero essere curabili.

Per la maggior parte dei tumori verificatisi negli ultimi 25 anni, quasi tutti si sono verificati in pazienti che avevano malattia epatica cronica da epatite virale—Epatite B, in particolare in Asia, così come epatite C in tutto il mondo. Disponiamo di buone terapie per quelle infezioni virali, e quindi stiamo iniziando a vedere il rischio di HCC (carcinoma epatocellulare) o il numero di HCC diminuire man mano che miglioriamo nel trattamento della malattia virale sottostante.

Una caratteristica importante dei tumori che si verificano in quei pazienti con epatite virale è che i pazienti tipicamente hanno già cirrosi quando sviluppano il tumore. Sappiamo che dobbiamo iniziare lo screening quando sono prossimi a sviluppare cirrosi.

Ciò che desta qualche preoccupazione riguardo ai tumori che stiamo iniziando a vedere in pazienti con NASH è che c'è una possibilità leggermente maggiore che il tumore epatico possa verificarsi anche prima che il paziente sia cirrotico o abbia NASH avanzata. Circa un terzo dei tumori che si verificano in pazienti con NASH si verifica, potremmo quasi dire, precocemente. Ciò significa quando non hanno ancora neppure cirrosi.

Ciò ha importanti implicazioni per il rischio nella NASH non cirrotica e anche per quando dovremmo iniziare lo screening. Le linee guida per lo screening non raccomandano necessariamente lo screening per il tumore a meno che i pazienti con NASH non abbiano fibrosi o fibrosi avanzata.

Sappiamo che i tumori epatici si verificano più precocemente nella NASH rispetto ai tumori correlati all'epatite virale. Sappiamo anche che possono avere una diversa responsività alle principali terapie per il tumore.

Come voi e i vostri spettatori saprete, c'è stata una rivoluzione nella terapia oncologica con lo sviluppo del blocco dei checkpoint che libera efficacemente il sistema immunitario di un paziente per attaccare internamente il tumore. Quei farmaci hanno avuto successo in molti tumori, in particolare nel carcinoma polmonare. Sono stati leggermente meno efficaci nel tumore epatico.

L'immunoterapia è comunque più efficace della chemioterapia convenzionale. Ma sembra che i tumori che insorgono in pazienti con epatite virale siano leggermente più responsivi a quelle terapie immunologiche rispetto ai tumori quando insorgono in pazienti con NASH.

Stiamo iniziando a comprendere cosa c'è di diverso nel microambiente immunitario nei tumori nella NASH. Cosa li rende un po' più resistenti a queste eccitanti terapie con inibitori dei checkpoint? Primi tempi, come per molti elementi della NASH, ma stiamo iniziando a separare i fattori trainanti del tumore nei pazienti con NASH che sono diversi da quelli dei pazienti con epatite virale B e C.

Dottor Anton Titov, MD: Professor Friedman, ha menzionato lo screening per il tumore epatico secondo le linee guida. Ma ha anche scritto in una delle review sulla personalizzazione dello screening per il carcinoma epatocellulare nei pazienti con NASH. Quali sono i fattori che aiutano a personalizzare lo screening per il tumore epatico nella NASH? A cosa dovrebbero prestare attenzione i pazienti e i loro medici?

Dottor Scott Friedman, MD: Questo è ancora un campo in rapidissima evoluzione. Certamente, la presenza e lo stadio della fibrosi epatica di per sé è un importante campanello d'allarme per indicare la necessità di screening. Anche una familiarità per tumore epatico è molto convincente, anche se non sappiamo cosa ci sia in quella familiarità.

Quando sentiamo che un paziente ha avuto una persona cara, un parente di primo o anche secondo grado che ha avuto NASH con tumore, abbiamo anche una maggiore preoccupazione e uno screening intensificato. Inoltre, alcuni di quei rischi genetici che ho menzionato, in particolare in un gene noto come PNPLA3.

È noto che i pazienti che hanno un polimorfismo di rischio, o un cambiamento del DNA di rischio nella coppia di basi di PNPLA3 che aumenta il rischio di NASH, aumenta anche il rischio che il paziente con NASH sviluppi il tumore. Quindi, se si ha un paziente che ha due copie dell'allele di rischio, o della sequenza di DNA di rischio, in PNPLA3, ciò indica che il paziente dovrebbe essere sottoposto a screening in modo un po' più aggressivo.

Sebbene la frequenza esatta con cui dovrebbero essere sottoposti a screening non sia stata stabilita con fermezza. Probabilmente nel tempo, accumuleremo sempre più rischi genetici che, sommati, conferiranno un rischio basso, medio o alto di tumore nei pazienti che hanno NASH.

Siamo ancora ai primi tempi e stiamo cercando di definire un vero punteggio di rischio che indichi in modo molto personalizzato o individualizzato quando e come i pazienti dovrebbero essere sottoposti a screening o come il loro tumore dovrebbe essere trattato.

Come sapete, è in corso un'intera rivoluzione nella caratterizzazione dell'espressione di geni specifici nei tumori in tutto il corpo per indicare quali delle terapie immunologiche siano probabilmente più efficaci. Questi approcci vengono ora sempre più sperimentati anche nei pazienti con tumore epatico.

Stiamo cercando di personalizzare non solo il rischio, ma anche la terapia in base ai tipi di geni espressi dal loro tumore.