Xenotrapianto: Il futuro dei trapianti di fegato da animale a uomo

Vai alla sezione

• Stato attuale dello xenotrapianto
• Superare il rigetto d'organo
• Progressi della ricerca e sopravvivenza
• Rischi infettivi nello xenotrapianto
• Applicazioni cliniche come ponte
• Opzioni di trapianto di fegato umano
• Trascrizione completa

Stato attuale dello xenotrapianto

Lo xenotrapianto di fegato comporta il trapianto di organi da animali, principalmente maiali, nell'uomo. Il Dottor Simon Robson, MD, ricercatore di spicco nel campo, spiega che quest'area è estremamente complessa. L'organismo umano monta una risposta immunitaria rapida e severa contro gli organi suini. Questo rigetto immediato è una delle ragioni principali per cui il trapianto di fegato da animali non funziona bene oggi.

I modelli preclinici si concentrano sul trapianto di fegati di maiale geneticamente modificati in primati come i babbuini. Tentativi passati di utilizzare fegati suini come dispositivi di perfusione per pazienti con insufficienza epatica acuta hanno mostrato benefici limitati. La conversazione con il Dottor Anton Titov, MD, sottolinea che la tecnologia attuale non è ancora pronta per l'uso umano a lungo termine.

Superare il rigetto d'organo

La principale barriera al successo dello xenotrapianto di fegato è il rigetto iperacuto d'organo. Il Dottor Simon Robson, MD, dettaglia che questo rigetto è mediato da anticorpi e attivazione del complemento. Una strategia chiave coinvolge la modificazione genetica dei maiali donatori per rimuovere specifici antigeni zuccherini, noti come epitopi gal, che gli esseri umani riconoscono come estranei.

Tuttavia, l'eliminazione di questi antigeni porta a un altro problema: un'eccessiva formazione di coaguli sanguigni. La ricerca del Dottor Robson si concentra sull'espressione di geni umani nei maiali per prevenire questa coagulazione. Molecole critiche includono l'enzima CD39, che rimuove l'ATP per prevenire l'attivazione piastrinica, e la trombomodulina, un potente anticoagulante umano. Questa ingegneria genetica è essenziale per rendere i fegati suini compatibili con la fisiologia umana.

Progressi della ricerca e sopravvivenza

Negli ultimi due decenni sono stati compiuti significativi progressi nella ricerca sullo xenotrapianto. Il Dottor Simon Robson, MD, nota che i tempi di sopravvivenza iniziali per i primati riceventi organi suini erano di soli uno o due giorni. Attraverso un'ampia collaborazione e modificazione genetica, i ricercatori hanno esteso drasticamente questa sopravvivenza.

I modelli attuali mostrano che i reni suini possono sostenere la vita in un babbuino fino a 68 giorni. Gli xenotrapianti di cuore possono durare 20-30 giorni. Il trapianto di fegato rimane l'organo più impegnativo. Nonostante i progressi, la funzione e la sopravvivenza di un fegato suino trapiantato sono ancora misurate in giorni, non in mesi o anni. Ciò evidenzia il lavoro continuo necessario per raggiungere un successo duraturo.

Rischi infettivi nello xenotrapianto

Una preoccupazione critica con il trapianto di organi animali è il rischio di trasmissione di infezioni zoonotiche. Il Dottor Simon Robson, MD, discute diversi virus che potenzialmente potrebbero saltare dai maiali agli esseri umani. Questi includono il virus dell'epatite E, i retrovirus endogeni suini (PERV, porcine endogenous retroviruses) e il citomegalovirus suino.

I pazienti trapiantati immunosoppressi sono particolarmente vulnerabili a queste infezioni. Altre minacce, come i virus influenzali che si muovono tra maiali ed esseri umani, sono anch'esse considerate. Il Dottor Robson menziona il virus Ebola Reston come esempio di virus animale che può trasmettersi tra specie. Screening vigili e ingegneria genetica sono necessari per mitigare questi rischi infettivi nel trapianto di fegato.

Applicazioni cliniche come ponte

L'applicazione clinica più immediata per lo xenotrapianto di fegato è come terapia ponte. Il Dottor Simon Robson, MD, spiega che i pazienti con insufficienza epatica acuta non hanno un equivalente alla dialisi renale. Un fegato di maiale geneticamente modificato potrebbe funzionare temporaneamente per 7-10 giorni in un essere umano.

Questo breve periodo potrebbe permettere al fegato del paziente di recuperare o fornire tempo cruciale per localizzare un organo donatore umano. Per ora, il trapianto di fegato suino non è una soluzione permanente. È una misura temporanea per prevenire la morte mentre si attende un trapianto da uomo a uomo. Questo concetto di ponte rappresenta un uso promettente a breve termine della tecnologia.

Opzioni di trapianto di fegato umano

Il Dottor Simon Robson, MD, e il Dottor Anton Titov, MD, discutono anche le attuali opzioni di trapianto di fegato umano. Lo standard aureo per la sopravvivenza a lungo termine rimane il trapianto da donatore umano. Questo può provenire da un donatore deceduto, in morte cerebrale, o da un donatore vivente.

Il trapianto di fegato da donatore vivente comporta la resezione fino al 50% del fegato di una persona sana. Il fegato del donatore si rigenera alla sua dimensione normale entro 6-8 settimane. I riceventi spesso hanno ottimi esiti perché l'organo trapiantato è sano e non sottoposto a stress infiammatorio. Tuttavia, l'intervento chirurgico comporta un rischio per il donatore sano, sottolineando la necessità di fonti alternative di organi come lo xenotrapianto.

Trascrizione completa

Trapianto di fegato da animali: speranze e sfide spiegate da un esperto di spicco in malattie epatiche. Quanto siamo vicini a un trapianto affidabile di fegato da animali? Come superare le sfide dello xenotrapianto di fegato? Trapianto di fegato da animali: speranze e sfide spiegate.

Dott. Anton Titov, MD: Intervista video con un esperto di spicco in malattie epatiche della Harvard Medical School. Il Dottor Simon Robson conduce ricerca sullo xenotrapianto di fegato da 20 anni. Intervista video con un esperto di spicco in malattie epatiche sullo stato attuale del trapianto di fegato da animali. Quanto siamo vicini a trapiantare organi animali nell'uomo? Ci sono progressi nell'allevamento di organi animali per il trapianto umano.

Dott. Simon Robson, MD: I problemi sono il rigetto d'organo e il trasferimento di infezioni animali. Il trapianto di fegato da animali oggi non funziona molto bene. Il rigetto d'organo avviene per attivazione del complemento. La modificazione del fegato suino mediante ingegneria genetica per prevenire il rigetto è possibile. L'enzima CD39 svolge un ruolo importante nel trapianto. Rimuove l'ATP.

Il trapianto di fegato suino è possibile come misura temporanea fino a quando non si trova un fegato donatore umano. Un secondo parere medico aiuta a garantire che la diagnosi di insufficienza epatica sia corretta e completa.

Dott. Simon Robson, MD: Un secondo parere medico nell'insufficienza epatica aiuta anche a scegliere il miglior trattamento per ritardare la necessità di un trapianto. Le infezioni virali animali includono il virus di tipo Ebola Reston e il citomegalovirus suino. Possono potenzialmente trasmettersi ai riceventi di organi umani.

Dott. Anton Titov, MD: I vantaggi dello xenotrapianto sono una fonte pronta di organi da "animali allevati". Gli svantaggi sono il rigetto d'organo e le infezioni animali. Il trapianto di fegato da animali sta diventando più avanzato. Si dovrebbero allevare organi animali per trapianti umani?

Dott. Simon Robson, MD: Sì, gli organi animali dovrebbero essere allevati se i problemi di trapianto possono essere risolti. Xenotrapianto: valutare beneficio individuale e rischi è attualmente difficile per i pazienti. Perché gli organi donatori animali sono solo una misura temporanea nel trapianto umano. Il trapianto di fegato da animali può aiutare più pazienti ora che in passato. Organi animali per trapianto umano. Trapianto di fegato suino nell'uomo.

Dott. Anton Titov, MD: Trapianto di fegato. Il fegato è un laboratorio biochimico del corpo e ha una notevole capacità di rigenerazione.

Dott. Simon Robson, MD: Ma l'epatite autoimmune e virale, la steatosi epatica e le sindromi metaboliche possono danneggiare gravemente il fegato. A volte solo il trapianto di fegato può aiutare i pazienti. Ma ci sono pochissimi donatori di fegato rispetto al numero di pazienti che necessitano di trapianto di fegato. Questo ci porta alla questione del trapianto di fegato da animali (xenotrapianto). Lei ha compiuto un lavoro importante sul trapianto di fegato da animali. Il trapianto di fegato da animali è uno dei suoi principali interessi clinici.

Dott. Anton Titov, MD: Qual è lo stato attuale della tecnologia dello xenotrapianto? Quali sono i progressi attuali nel trapianto di fegato?

Dott. Simon Robson, MD: Lo xenotrapianto di fegato è un campo molto complesso. Abbiamo studiato il trapianto di fegato da maiali a primati. Il modello di trapianto di fegato che studiamo è il trapianto di fegato geneticamente modificato da maiali a babbuini. Questo è un modello preclinico di trapianto di fegato.

Dott. Simon Robson, MD: Ci sono stati trapianti da maiali a esseri umani. Fegati suini sono stati anche usati come dispositivi di perfusione per correggere problemi metabolici nell'insufficienza epatica acuta.

Dott. Anton Titov, MD: Per pulire le tossine dal sangue umano facendolo passare attraverso un fegato suino.

Dott. Simon Robson, MD: Questi studi non hanno mostrato alcun beneficio maggiore per i pazienti umani con insufficienza epatica acuta. C'è un problema con l'uso di fegato, reni e cuore suini per il trapianto nell'uomo. L'organismo umano rigetta molto rapidamente questi organi suini. Il rigetto d'organo è mediato da anticorpi. Questo è chiamato attivazione del complemento. È una risposta immunitaria innata e immediata molto accentuata.

Dott. Simon Robson, MD: Possiamo cercare di prevenire il rigetto acuto del fegato trapiantato modificando il fegato suino. Questa modificazione rimuove i principali antigeni, epitopi zuccherini gal, dal fegato suino. Questi antigeni zuccherini sono presenti sul fegato suino.

Dott. Anton Titov, MD: Ma gli esseri umani non li hanno. Possiamo eliminare questi antigeni dal fegato suino usato per il trapianto di fegato. Il problema allora è un'eccessiva formazione di coaguli di sangue sui vasi sanguigni nel fegato donatore suino. Lavoriamo per risolvere questo problema esprimendo anticoagulanti e molecole antitrombotiche umane. Esprimiamo queste molecole sulla superficie del rivestimento dei vasi sanguigni del fegato suino (endotelio).

Dott. Simon Robson, MD: Il focus della mia ricerca è stato l'enzima CD39. Il CD39 è un enzima che rimuove l'ATP. L'ATP attiva le piastrine e inizia la formazione di coaguli di sangue. Lavoriamo anche sulla trombomodulina, che è un anticoagulante umano. Gli equivalenti suini di CD39 e trombomodulina non funzionano in esseri umani e babbuini. Quello che facciamo è prendere il gene umano e inserirlo nel maiale.

Dott. Simon Robson, MD: Questo è simile ai geni regolatori dell'attivazione del complemento umano. I geni umani possono essere espressi nei maiali. Esprimiamo nei maiali geni regolatori della coagulazione umani per prevenire l'attivazione della coagulazione. Conduco questa ricerca sullo xenotrapianto di fegato da 20 anni. Collaboro nel lavoro sul trapianto di fegato con il Dottor David Sachs del Massachusetts General Hospital, con il Dottor Peter Cowan e il Dottor Anthony d’Apice in Australia. Lavoriamo anche sul trapianto di fegato e sullo xenotrapianto suino con il chirurgo Dottor David Cooper a Pittsburgh.

Dott. Simon Robson, MD: Abbiamo ottenuto progressi drammatici nello xenotrapianto. Inizialmente, la sopravvivenza dei riceventi di organi da xenotrapianto era di solo uno o due giorni. Questo era in un modello di knockout dell'antigene gal.

Dott. Simon Robson, MD: Attualmente la sopravvivenza dopo xenotrapianto dura molte settimane. Al momento, un rene di maiale trapiantato potrebbe sopravvivere per 68 giorni con supporto vitale in un babbuino. Il trapianto cardiaco da maiale a babbuino non è ancora in grado di sostenere la vita oltre i 20 o 30 giorni. Il fegato è una questione diversa.

Dott. Anton Titov, MD: Il fegato è così importante nella produzione dei fattori della coagulazione. Possiamo effettuare ingegneria genetica sui fattori regolatori. Possiamo bloccare l'attivazione della coagulazione sanguigna nell'organo trapiantato. Ma con lo xenotrapianto epatico, la vita del ricevente è ancora misurata in giorni. Oggi possiamo utilizzare lo xenotrapianto epatico solo come ponte. Nell'insufficienza epatica acuta, non disponiamo di una "dialisi" come nell'insufficienza renale acuta. Un paziente con insufficienza epatica acuta potrebbe potenzialmente ricevere un trapianto di fegato di maiale.

Dott. Simon Robson, MD: Questo fegato di maiale trapiantato funzionerà per 7-10 giorni in un paziente umano. Speriamo che in 7-10 giorni un paziente con insufficienza epatica acuta che ha subito un trapianto di fegato di maiale possa parzialmente recuperare. Durante questo periodo, può essere trovato un donatore cadavere umano per un trapianto di fegato da uomo a uomo. Per ora, il trapianto di fegato di maiale nell'uomo è solo un ponte verso il trapianto di fegato da donatore umano. Le cose potrebbero cambiare in futuro. Ci sono stati progressi significativi nel campo del trapianto epatico negli ultimi 5-10 anni.

Attualmente stiamo lavorando per prolungare la sopravvivenza dello xenotrapianto nei riceventi. Lavoriamo anche per migliorare la funzionalità del fegato trapiantato. Il successo duraturo dello xenotrapianto epatico di maiale è ancora un viaggio nel futuro. Ma abbiamo ottenuto alcuni progressi significativi nel trapianto epatico.

Dott. Anton Titov, MD: Oggi è il trapianto di fegato da uomo a uomo ad avere significato clinico per la sopravvivenza prolungata.

Dott. Simon Robson, MD: Corretto. Nei pazienti con insufficienza epatica acuta, può essere eseguito il trapianto di fegato da cadavere. Questo è il trapianto di fegato da donatori in morte cerebrale.

Dott. Simon Robson, MD: Il trapianto di fegato da donatore vivente può aiutare pazienti con malattia epatica stabile e malattia epatica cronica, ad esempio, tumori epatici.

Dott. Anton Titov, MD: Parte del fegato può essere resecata da un familiare o da un donatore di fegato non imparentato. Per tali trapianti epatici deve essere effettuata la compatibilità dei gruppi sanguigni. I chirurghi possono resecare il 50% del fegato da un donatore vivente. Entro 6-8 settimane, il fegato rimanente nel donatore si rigenererà fino alla sua dimensione normale e capacità metabolica normale. Ci sono ottimi esiti clinici nel ricevente del trapianto di fegato da donatore umano vivente.

Dott. Simon Robson, MD: Perché il fegato trapiantato non è soggetto a stress infiammatorio. Il fegato che è stato conservato al freddo presenta infiammazione e altri problemi. Anche il fegato da donatori in morte cerebrale ha problemi che complicano il trapianto epatico. Gli esiti clinici del paziente sono buoni con il trapianto di fegato da donatore vivente. Il problema è che un donatore di fegato sano normale è sottoposto a un intervento chirurgico potenzialmente pericoloso nel trapianto epatico. Esiste il rischio che il donatore possa morire durante l'intervento chirurgico per prelevare parte del fegato per il trapianto.

Dott. Anton Titov, MD: Il trapianto di fegato di maiale comporta un rischio di infezione e trasferimento di virus animali a un ricevente umano.

Dott. Simon Robson, MD: Questa è una preoccupazione nel trapianto di fegato da maiale a uomo. Ci sono virus e batteri dei suini che possono causare malattie nell'uomo. C'è l'epatite E nei maiali. Il virus dell'epatite E può causare malattie nell'uomo. Inoltre, ci sono retrovirus suini, ad esempio, il retrovirus endogeno suino. Questo virus può essere riattivato quando il paziente è immunosoppresso dopo il trapianto di fegato. Questo può causare malattie nell'uomo. Ma le infezioni non sembrano essere un problema maggiore nello xenotrapianto.

Dott. Simon Robson, MD: C'è anche un citomegalovirus suino che può essere riattivato in un paziente umano dopo il trapianto di fegato. Il citomegalovirus suino può danneggiare il rivestimento epiteliale dei vasi sanguigni. Ci sono preoccupazioni per l'infezione da virus Ebola durante il trapianto. Ci sono altri virus animali che possono passare dagli animali all'uomo. Trovo interessante che il virus Ebola tipo Reston sia stato trovato nelle scimmie delle Filippine. Queste scimmie furono portate negli Stati Uniti. Fortunatamente, questo tipo di virus Ebola non si è trasmesso all'uomo. Ma il virus Ebola Reston si è trasmesso da scimmie infette ad altri primati. Ha causato molti problemi.

Dott. Simon Robson, MD: Questo tipo di virus Ebola può anche trasmettersi ai maiali, come riportato dalle Filippine, da dove provenivano queste scimmie. Sappiamo che nello xenotrapianto dobbiamo preoccuparci dei virus dell'influenza. I virus dell'influenza possono essere trasferiti tra maiali e uomini. Maiali e uccelli sono ospiti intermedi naturali per i virus dell'influenza. Ma nello xenotrapianto (e nel trapianto di fegato tra animali e uomini) dobbiamo preoccuparci di altre infezioni zoonotiche.

Dott. Anton Titov, MD: Queste sono infezioni che provengono dagli animali. L'immunosoppressione dei pazienti dopo il trapianto di fegato può predisporre i pazienti a queste infezioni. Questa è un'area interessante della ricerca sui trapianti. Ci sono molte scoperte in biologia che sono importanti.

Dott. Simon Robson, MD: Questa ricerca ha importanti applicazioni cliniche. Speriamo di trovare farmaci o modifiche genetiche che prevengano il rigetto dello xenotrapianto dopo il trapianto di organi da animali. Una tale scoperta avrà anche un significato importante per altre malattie umane. Questa scoperta sarà particolarmente importante per le malattie in cui i vasi sanguigni sono danneggiati.

Dott. Anton Titov, MD: Trapianto di fegato da animali: speranze e sfide spiegate. Intervista video con un esperto leader nel trapianto epatico. Stato dello xenotrapianto epatico.