Ruolo del Microbioma Intestinale nella NAFLD e nella NASH: dalla Disbiosi al Trattamento

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• Collegamento tra Microbioma e NAFLD/NASH
• Impatto della Dieta e degli Antibiotici sul Microbioma
• Sindrome da Autoproduzione di Alcol Spiegata
• Trapianto di Microbioma Fecale per il Trattamento della NASH
• Ricerche Future sul Microbioma
• Trascrizione Completa

Collegamento tra Microbioma e NAFLD/NASH

Il Dottor Scott Friedman, MD, stabilisce una forte connessione tra il microbioma intestinale e la progressione della malattia del fegato grasso non alcolica. Spiega che trilioni di batteri risiedono nell'intestino umano, collettivamente noti come microbioma. Ricerche sia su modelli animali che su studi umani indicano che specifiche composizioni del microbioma possono influenzare il rischio e la progressione della NASH.

Il Dottor Scott Friedman, MD, sottolinea prove convincenti che la NASH possa essere trasferita tra animali da esperimento attraverso il trapianto di microbioma. Questa trasferibilità evidenzia il ruolo significativo del microbioma nello sviluppo della malattia. Tuttavia, nota che i ricercatori non hanno ancora identificato i componenti batterici specifici che guidano la patogenesi della NASH.

Impatto della Dieta e degli Antibiotici sul Microbioma

La dieta svolge un ruolo cruciale nel modellare la composizione del microbioma intestinale secondo il Dottor Scott Friedman, MD. Chiarisce che molteplici fattori oltre la dieta influenzano i nostri abitanti microbici. Gli ambienti domestici influenzano significativamente i profili del microbioma, poiché i parenti di primo grado tipicamente condividono comunità batteriche simili.

Il Dottor Friedman presenta una teoria convincente sull'esposizione agli antibiotici che guida l'emergere della NASH negli ultimi 25 anni. Nota che gli antibiotici entrano nei nostri sistemi non solo attraverso i farmaci ma anche attraverso le fonti alimentari. Gli animali da allevamento ricevono antibiotici e le piante li assorbono, creando un'esposizione pervasiva che può alterare sistematicamente i microbiomi a livello di popolazione. Questi cambiamenti potenzialmente aumentano la ritenzione energetica e l'accumulo di grasso, portando allo sviluppo di NAFLD e NASH.

Sindrome da Autoproduzione di Alcol Spiegata

Il Dottor Scott Friedman, MD, discute l'affascinante sindrome da autoproduzione di alcol come esempio estremo di interazione microbioma-fegato. Questa condizione rara coinvolge specifici batteri intestinali, in particolare una sottospecie di Klebsiella, che fermentano i carboidrati per produrre etanolo. L'alcol generato viaggia dall'intestino attraverso la vena porta direttamente al fegato, causando danni indistinguibili dalla malattia epatica alcolica.

Durante la sua conversazione con il Dottor Anton Titov, MD, il Dottor Scott Friedman, MD, sottolinea che sebbene la sindrome da autoproduzione di alcol sia rara, dimostra come i metaboliti batterici possano causare direttamente danno epatico. Questo fenomeno spiega perché la NAFLD storicamente assomigliava alla malattia epatica alcolica, portando a iniziale confusione diagnostica. La sindrome fornisce prove concrete che i batteri intestinali possono produrre sostanze dannose per il fegato senza consumo di alcol.

Trapianto di Microbioma Fecale per il Trattamento della NASH

Il trapianto di microbioma fecale è stato tentato come potenziale trattamento per la NASH, secondo il Dottor Scott Friedman, MD. Riferisce che le attuali prove non supportano il TMF (trapianto di microbioma fecale) come terapia robusta o efficace per la steatoepatite non alcolica. Il trapianto potrebbe mancare di durata, con i microbiomi che spesso ritornano al loro stato originale post-trattamento.

Il Dottor Scott Friedman, MD, spiega al Dottor Anton Titov, MD, che i ricercatori potrebbero non utilizzare le composizioni ottimali del microbioma per il trapianto. Nonostante le attuali limitazioni, sostiene che la comunità medica dovrebbe mantenere una mente aperta sul potenziale del TMF. Man mano che la comprensione della composizione e del comportamento batterico si approfondisce, la manipolazione selettiva del microbioma potrebbe eventualmente mostrare benefici terapeutici per i pazienti con NAFLD e NASH.

Ricerche Future sul Microbioma

Il Dottor Scott Friedman, MD, esprime fiducia che la ricerca sul microbioma produrrà significative scoperte nel trattamento della NASH. Investigatori accademici e aziende commerciali stanno lavorando attivamente per identificare i batteri, virus e funghi specifici che guidano la progressione della NASH. L'obiettivo finale coinvolge lo sviluppo di strategie terapeutiche per attenuare questi componenti microbici dannosi.

Il Dottor Friedman riconosce la sfida di alterare permanentemente i microbiomi stabiliti durante la sua discussione con il Dottor Anton Titov, MD. Nota che i microbiomi tendono a ritornare al loro stato stazionario originale anche dopo l'intervento. Nonostante queste sfide, rimane ottimista che una comprensione più profonda della flora intestinale porterà a trattamenti efficaci basati sul microbioma per la malattia del fegato grasso in futuro.

Trascrizione Completa

Dottor Anton Titov, MD: Qual è il ruolo della dieta nella disbiosi del microbioma intestinale nella malattia del fegato grasso e nella NASH?

Questa è un'area molto importante e in rapida crescita. Permettetemi di iniziare dicendo che tutti ospitiamo trilioni di batteri nell'intestino, collettivamente noti come microbioma. Il microbioma di ognuno è leggermente diverso.

Tuttavia, ci sono prove crescenti, sia da modelli animali che da umani, che la natura del microbioma possa influenzare la propensione e il rischio di progressione della NASH. Non abbiamo ancora identificato con precisione quali batteri specificamente siano la forza trainante che crea il rischio per la NASH.

Dottor Scott Friedman, MD: Ma ci sono prove solide che si può trasferire la NASH da un animale sperimentale all'altro trapiantando il loro microbioma. In effetti, ci sono alcuni studi di caso in cui il trapianto di microbioma ha conferito un rischio o presenza di NASH nei pazienti o ha attenuato il rischio di NASH.

Quindi direi che siamo allo stadio in cui siamo abbastanza certi che ci sia un forte legame tra il microbioma e il rischio di NASH. Ma non abbiamo identificato sufficientemente i componenti del microbioma per usarlo come terapeutica o per manipolare il microbioma in modo da trattare la NASH.

Ora, la dieta ha certamente molto a che fare con il microbioma. Ma non è solo la dieta. È anche l'ambiente domestico in cui si vive, perché tipicamente, i parenti di primo grado che condividono una casa condividono anche lo stesso microbioma.

Può anche essere influenzato dall'esposizione agli antibiotici. Ricordiamo che non sono solo gli antibiotici che possiamo prendere per un raffreddore o, meglio ancora, per un'infezione batterica, che è più appropriato. Sono anche gli antibiotici che possono essere nel nostro cibo.

Gli animali da allevamento vengono nutriti con antibiotici. Ci sono antibiotici esposti a piante e cereali. Quindi c'è una teoria che trovo molto convincente.

Che suggerisce che uno dei motivi per cui la NASH ha iniziato a comparire negli ultimi 25 anni è perché abbiamo cambiato sistematicamente il microbioma della popolazione. A causa di tutta questa esposizione pervasiva agli antibiotici che guida l'emergere di batteri diversi che possono iniziare ad aumentare il rischio che tratteniamo energia, accumuliamo grasso e alla fine sviluppiamo NAFLD e NASH.

Uno dei Sacri Graal è identificare i componenti classici o assoluti del microbioma che stanno guidando la NASH. Naturalmente, speriamo poi di attenuarli o di cambiare il microbioma. Non siamo ancora arrivati.

Dottor Scott Friedman, MD: Ma ci sono molti investigatori accademici così come aziende commerciali che sono sulle tracce del tentativo di identificare i batteri causativi della NASH. O potrebbero essere virus o funghi. Anche loro fanno parte della flora intestinale.

Collettivamente identifichiamo quelle caratteristiche che alla fine potrebbero guidare l'emergere o la progressione della NASH. E come ho detto, per attenuarli terapeuticamente, sembra che il microbioma sia molto difficile da cambiare.

Quindi abbiamo un microbioma relativamente fisso. Può essere influenzato dagli antibiotici. Ma spesso, il microbioma, anche quando cambia, torna al suo stato stazionario originale spesso, il che aumenta il rischio di NASH.

Dottor Anton Titov, MD: Professor Friedman, in una delle sue revisioni, ha menzionato la sindrome da autoproduzione di alcol, la fermentazione microbica dei carboidrati nell'intestino che in realtà dà una produzione endogena di alcol, che poi danneggia il fegato. Potrebbe per favore elaborare questo argomento?

Dottor Scott Friedman, MD: Questa è una circostanza molto interessante e probabilmente rara. Ma ci sono stati un paio di casi descritti, inclusa una descrizione dettagliata molto convincente dalla Cina.

Descriveva un particolare batterio, Klebsiella, una particolare sottospecie di Klebsiella. I batteri generavano etanolo, e quell'etanolo percola dall'intestino attraverso la vena porta, che drena dall'intestino nel fegato e effettivamente danneggia il fegato a causa degli alti livelli di etanolo.

Ora, perché è allettante? Perché ricordate che il nome che attualmente usiamo per la malattia è malattia del fegato grasso non alcolica.

Dottor Anton Titov, MD: Perché la chiamiamo non alcolica?

Dottor Scott Friedman, MD: Il motivo è che quando la malattia ha iniziato a comparire, assomigliava alla malattia epatica alcolica. In effetti, i pazienti erano spesso pensati bere di nascosto. E ci sono voluti alcuni anni per capire che no, anche se sembra alcol, è non alcolica.

Ora, nel caso della sindrome da autoproduzione di alcol, non pensiamo che questa sia una causa maggiore di NASH. Ma parla all'idea che in circostanze estreme, i batteri nell'intestino possano portare a cambiamenti nel fegato, in questo caso attraverso l'etanolo.

E quindi questo era un esempio. E forse ce ne sono alcuni altri in cui i batteri stanno effettivamente producendo un metabolita, in questo caso etanolo, che causa effettivamente una malattia epatica non alcolica alcolica. Significa che i pazienti non bevono alcol, ma i batteri producono alcol che percola nel fegato e lo danneggia.

Dottor Anton Titov, MD: Ha già menzionato il trapianto di microbioma fecale. Il TMF è stato provato per trattare la steatoepatite non alcolica, NASH, e la malattia del fegato grasso?

Dottor Scott Friedman, MD: È stato provato episodicamente. Finora, non ci sono studi ampi che dimostrino in modo convincente che il TMF o trapianto di microbioma fecale sia un mezzo robusto ed efficace per trattare la NASH.

Penso che potrebbe benessere che non stiamo necessariamente usando il microbioma giusto o che il trapianto di microbioma non sia duraturo. Significa che i batteri tornano a quello che erano prima.

Quindi direi che non ci sono ancora prove convincenti che il TMF sia una terapia diffusa e praticabile per NAFLD o NASH. Ma penso che il verdetto sia ancora molto aperto.

E man mano che scaviamo più a fondo nella comprensione della composizione e del comportamento dei batteri nei nostri intestini, sono abbastanza confidente che inizieremo a vedere alcuni progressi che mostrano che la manipolazione selettiva, sia TMF che del microbioma, avrà un beneficio come trattamento per NAFLD o NASH. Semplicemente non siamo ancora arrivati.