Comprensione della Genetica del Mesotelioma e il Potenziale per una Diagnosi Precoce

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• Panoramica Genetica del Mesotelioma
• Mutazioni Genetiche Comuni nel Mesotelioma
• Sindrome da Cancro BAP1 e Rischio
• Importanza dell'Ordine delle Mutazioni
• Sfide nella Diagnosi Precoce
• Strategie Preventive Future
• Trascrizione Completa

Panoramica Genetica del Mesotelioma

Il Dottor Dean Fennell, MD, fornisce una panoramica completa del panorama genetico del mesotelioma. Spiega che negli ultimi anni si è raggiunta una migliore comprensione della firma molecolare unica di questo tumore. Il mesotelioma è caratterizzato da un numero relativamente ridotto di mutazioni che sono molto frequentemente alterate. Questo profilo genetico lo distingue da molti altri tipi di cancro. Il Dottor Dean Fennell, MD, sottolinea che questa conoscenza costituisce la base per tutte le ricerche attuali e future sulle terapie mirate e sui metodi di diagnosi precoce.

Mutazioni Genetiche Comuni nel Mesotelioma

Il Dottor Dean Fennell, MD, identifica tre alterazioni genetiche primarie riscontrate nella stragrande maggioranza dei pazienti con mesotelioma. La prima coinvolge il gene BAP-1 (proteina associata a BRCA). La seconda alterazione comune è una variazione del numero di copie che comporta la delezione dei geni CDKN2A e MTAP. La terza alterazione principale interessa NF2, un membro della via di segnalazione Hippo. Queste tre alterazioni genetiche rappresentano la firma molecolare centrale del mesotelioma. Comprendere queste mutazioni è cruciale per sviluppare approcci terapeutici mirati.

Sindrome da Cancro BAP1 e Rischio

Il Dottor Dean Fennell, MD, discute l'importante lavoro del Dottor Michele Carbone nell'identificare la sindrome da cancro BAP1. Una mutazione germinale di BAP-1, dimostrata per la prima volta nel 2011, aumenta il rischio di mesotelioma. Questa sindrome è associata non solo al mesotelioma ma anche ai melanomi uveali e al cancro renale. Il Dottor Fennell chiarisce che ciò interessa una popolazione di pazienti molto rara. La maggior parte dei mesoteliomi si verifica in modo sporadico attraverso l'esposizione all'amianto. Tuttavia, avere una mutazione germinale di BAP-1 aumenta significativamente la probabilità di sviluppare il mesotelioma se esposti all'amianto.

Importanza dell'Ordine delle Mutazioni

Il Dottor Dean Fennell, MD, evidenzia un'area critica della ricerca in corso: l'ordine delle mutazioni nello sviluppo del mesotelioma. Comprendere la sequenza dei cambiamenti genetici è essenziale per progettare trattamenti efficaci. I ricercatori stanno lavorando per identificare le primissime mutazioni che si verificano nella formazione del mesotelioma. Questa conoscenza aiuterebbe a cogliere le vulnerabilità del cancro che emergono precocemente durante lo sviluppo. Il lavoro del Dottor Fennell si concentra sulla determinazione di queste mutazioni iniziali per creare approcci terapeutici più mirati.

Sfide nella Diagnosi Precoce

Il Dottor Dean Fennell, MD, affronta le significative sfide nella diagnosi precoce del mesotelioma. In un piccolo studio, il DNA libero circolante non era ampiamente rilevabile nei pazienti con mesotelioma. Ciò rende più complessa la prospettiva di un esame del sangue basato su marcatori genetici per questo tumore. Il Dottor Fennell menziona ricerche su HMGB1 come potenziale marcatore precoce dal gruppo del Dottor Michele Carbone. Tuttavia, conclude che attualmente non esiste un metodo affidabile per la diagnosi precoce del tumore del mesotelioma. Questa limitazione impedisce un intervento preventivo efficace al momento.

Strategie Preventive Future

Il Dottor Dean Fennell, MD, sottolinea che la diagnosi precoce e la prevenzione sono fondamentali per affrontare il mesotelioma. Ritiene che il campo stia raggiungendo un punto in cui la ricerca del mesotelioma potrebbe diventare possibile. La migliore comprensione delle basi genomiche fornisce un fondamento per futuri metodi di screening. Il Dottor Fennell riconosce che, sebbene i test del DNA circolante mostrino promesse per altri tumori, il mesotelioma presenta sfide uniche. L'intervista con il Dottor Anton Titov, MD, conclude che, nonostante le attuali limitazioni, la ricerca continua verso lo sviluppo di strategie preventive efficaci per le popolazioni ad alto rischio.

Trascrizione Completa

Dottor Anton Titov, MD: Parliamo della genetica del mesotelioma. Qual è la firma molecolare unica del mesotelioma? Sappiamo che il mesotelioma ha uno stato pre-maligno lungo. Rappresenta un'opportunità forse per una forma di screening molecolare o di imaging per le persone a rischio di mesotelioma? O non è praticamente fattibile?

Dottor Dean Fennell, MD: Quindi, di nuovo, eccellente domanda. Gli ultimi anni ci hanno permesso di ottenere una migliore comprensione del panorama genetico di questo tumore. Ci sono diverse cose sul mesotelioma che lo rendono piuttosto unico, in effetti, tra alcuni tumori. In quanto vediamo un numero relativamente piccolo di mutazioni che sono molto comunemente alterate.

Queste includono cose come il gene BAP-1 o proteina associata a BRCA. Vediamo una comune mutazione o alterazione del numero di copie che coinvolge la delezione di un gene chiamato CDKN2A e MTAP. E vediamo NF2, un membro di un altro gruppo di geni, e una comune via di segnalazione chiamata via Hippo che è stata alterata. Quindi queste tre alterazioni si osservano nella stragrande maggioranza dei pazienti con mesotelioma.

Ora, in termini di predisposizione al mesotelioma, nel 2011 è stato dimostrato che la mutazione di BAP-1 nella linea germinale aumenta il rischio. Questo è il lavoro del Dottor Michele Carbone, che ha dato un enorme contributo in questo ambito comprendendo la trasmissione delle mutazioni nella linea germinale per BAP-1. Ciò può infatti essere associato a quella che chiamiamo sindrome da cancro BAP1, associata non solo al mesotelioma ma ai melanomi uveali nell'occhio, per esempio.

Un altro tumore, il cancro renale, può essere più comune con mutazioni di BAP-1. Ma ciò interessa un gruppo molto raro di pazienti. Questo non è universale nel mesotelioma. La maggior parte dei mesoteliomi si verifica in modo sporadico attraverso l'esposizione all'amianto.

Ma crediamo ora, basandoci su buone evidenze, che avere una mutazione germinale aumenti la possibilità di contrarre il mesotelioma se esposti all'amianto. Quindi penso che la sfida principale riguardante la nostra comprensione della genetica non siano solo i geni presenti nel mesotelioma maturo.

Ma è importante quale fosse l'ordine di mutazione che ha portato alla formazione del mesotelioma. E questo è qualcosa su cui abbiamo lavorato per cercare di capire se esista una cosa come un ordine di mutazione. Stiamo davvero cercando di capire quali potrebbero essere le primissime mutazioni nel mesotelioma, per poter progettare trattamenti che siano più probabili per cogliere le vulnerabilità di questo cancro che emergono precocemente durante lo sviluppo del cancro.

Dottor Anton Titov, MD: Quindi il mesotelioma è un tumore letale diagnosticato in stadi avanzati. Ciò che è stato applicato ad altri tumori sono programmi di screening, vaccinazioni, ovviamente, per tumori come l'HPV. Vedi strategie più preventive o di diagnosi precoce applicate al mesotelioma in un futuro prevedibile?

Dottor Dean Fennell, MD: Beh, assolutamente. Penso che con tutti i tumori, la diagnosi precoce e, se possibile, la prevenzione precoce siano la chiave per affrontare questo tumore. Penso che siamo proprio al punto ora in cui certamente l'idea di cercare il mesotelioma potrebbe diventare possibile perché ora abbiamo una buona comprensione di quali siano le basi genomiche di questo tumore.

In un piccolo studio, che abbiamo condotto, non siamo stati in grado di vedere il DNA libero circolante presente ampiamente in questa popolazione di pazienti con mesotelioma. E quindi, l'idea di un meraviglioso esame del sangue che potrebbe rilevare la genetica del mesotelioma sul DNA libero circolante potrebbe essere più complessa per questo particolare tumore.

Abbiamo sentito parlare di certi fattori, HMGB1, per esempio. Era di nuovo da un lavoro del gruppo del Dottor Michele Carbone alle Hawaii. Ciò potrebbe suggerire che HMGB1 sia un marcatore molto precoce del mesotelioma. HMGB1 potrebbe essere rilevato precocemente in questa popolazione di pazienti.

Ma come siamo al presente, semplicemente non abbiamo alcun modo per poter rilevare precocemente i tumori del mesotelioma. Non possiamo, quindi, intervenire con una strategia preventiva.