Fattori genetici nella suscettibilità e fisiopatologia della sindrome da tempesta citochinica

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• Modello a soglia di suscettibilità genetica
• Disfunzione citotossica della via della perforina
• Interazione immunitaria prolungata e produzione di citochine
• Forme secondarie di tempesta citochinica
• Multiple vie e sovrapposizione con immunodeficienze
• Trigger clinici e superamento della soglia
• Trascrizione completa

Modello a soglia di suscettibilità genetica

Il Dottor Randy Cron, MD, spiega la complessa genetica della sindrome da tempesta citochinica utilizzando un modello a soglia. Questo modello aiuta a spiegare perché le forme secondarie di tempesta citochinica compaiono più tardi nell'infanzia o in età adulta. Il Dottor Cron, MD, afferma che gli individui presentano difetti genetici parziali fin dall'inizio, ma non sono sufficientemente gravi da causare la malattia da soli. Una combinazione di questi fattori genetici e un significativo trigger infiammatorio può spingere il sistema immunitario oltre una soglia critica di tolleranza.

Disfunzione citotossica della via della perforina

I geni meglio studiati associati alla suscettibilità alla tempesta citochinica sono coinvolti nella via della perforina. Il Dottor Randy Cron, MD, descrive questa via come critica affinché le cellule natural killer (NK) e le cellule T citotossiche CD8+ uccidano le cellule bersaglio infette. I geni chiave in questa via includono la perforina stessa, che perfora la cellula bersaglio, e altri come Rab27a, Munc13-4 e STX11 coinvolti nel traffico e nell'ancoraggio del macchinario di uccisione. Mutazioni omozigoti in questi geni causano una condizione rara e grave nota come linfistiocitosi emofagocitica familiare (HLH), che ha un'incidenza di circa 1 su 50.000 nati vivi.

Interazione immunitaria prolungata e produzione di citochine

La ricerca del Dottor Cron si concentra su come le mutazioni eterozigoti possano perturbare parzialmente la funzione delle cellule immunitarie. Studi di laboratorio mostrano che le cellule immunitarie con queste mutazioni non riescono a uccidere le cellule bersaglio infette con la stessa rapidità o efficienza. Il Dottor Randy Cron, MD, spiega che ciò si traduce in un'interazione prolungata tra la cellula killer e il suo bersaglio. Invece di una uccisione rapida e di proseguire, le cellule rimangono impegnate fino a cinque volte più a lungo del normale. Questo impegno prolungato porta a un'eccessiva attivazione e alla sovrapproduzione di citochine pro-infiammatorie, in particolare l'interferone-gamma.

Forme secondarie di tempesta citochinica

Questi difetti genetici parziali sono un importante contributore alle forme secondarie della sindrome da tempesta citochinica. Il Dottor Randy Cron, MD, sottolinea che gli alti livelli di citochine pro-infiammatorie, sebbene necessari per combattere l'infezione, diventano patologici quando superano una certa soglia. Questo eccesso di citochine è un driver diretto dell'insufficienza multi-organo caratteristica di una tempesta citochinica conclamata. L'intervista con il Dottor Anton Titov, MD, evidenzia come questo meccanismo si estenda oltre le rare sindromi genetiche a condizioni acquisite più comuni.

Multiple vie e sovrapposizione con immunodeficienze

La suscettibilità genetica alla tempesta citochinica non è limitata alla via della perforina. Il Dottor Randy Cron, MD, nota che esistono centinaia di disturbi da immunodeficienza primaria che possono compromettere la clearance virale attraverso altri meccanismi. Anche i disturbi metabolici possono influenzare la funzione del sistema immunitario e contribuire a uno stato iperinfiammatorio. Il Dottor Cron, MD, cita la descrizione del collega Dottor Scott Canna di queste varie vie come "autostrade per l'inferno", sottolineando l'esito frequentemente fatale della sindrome da tempesta citochinica e le multiple potenziali vie genetiche che possono condurvi.

Trigger clinici e superamento della soglia

Il passo finale verso la tempesta citochinica spesso richiede un trigger clinico in un individuo geneticamente suscettibile. Il Dottor Randy Cron, MD, spiega che la maggior parte delle persone tollera una singola copia di un gene mutato per tutta la vita. Tuttavia, un insulto significativo come SARS-CoV-2, un ceppo influenzale virulento o la febbre dengue può fornire il trigger necessario. Questo rischio è aggravato se l'individuo ha anche uno stato infiammatorio di base da condizioni come lupus eritematoso sistemico, malattia di Still o leucemia attiva. La combinazione di predisposizione genetica, infiammazione cronica e un trigger acuto può sopraffare la capacità regolatoria del sistema immunitario.

Trascrizione completa

Dottor Anton Titov, MD: Ha anche pubblicato alcuni lavori sulla genetica della sindrome da attivazione macrofagica, della sindrome da tempesta citochinica. Quindi, per esempio, alcuni geni coinvolti nel controllo virale alterato, attività disregolata dell'inflammasoma e altri difetti immunitari. Potrebbe commentare la genetica della suscettibilità alla sindrome citochinica? Ne ha già accennato nel contesto di domande precedenti.

Per me è affascinante, ed è ancora controverso. Ci sono alcune persone che credono—io e altri che sosteniamo questo concetto—altri non tanto. E ciò perché non si tratta necessariamente del frutto facile dell'avere due geni mutati che ti danno una certa malattia. Potrebbe essere che richieda che entrambi i geni siano mutati.

Ora, non era frutto facile prima che questi fossero identificati. Ma una volta identificate quelle malattie e trovate quelle mutazioni, è abbastanza semplice. Queste sono molto più complicate.

Dottor Randy Cron, MD: Come esseri umani, non siamo perfetti; nessuno ha il genoma perfetto. E quindi usiamo qualcosa chiamato modello a soglia per spiegare alcune di queste forme secondarie di tempeste citochiniche che compaiono dopo l'infanzia, per esempio, o più tardi nell'infanzia o in età adulta.

Chiaramente, se queste mutazioni stanno contribuendo, le hai avute fin dall'inizio. È solo che non sono gravi come singola mutazione. Ma se c'è una soglia oltre la quale il tuo sistema immunitario non può più tollerare il grado di infiammazione creato da qualsiasi trigger possa essere—che sia un virus, o semplicemente avere una riacutizzazione del tuo lupus, o malattia di Still, per esempio, o la tua leucemia è attiva—la combinazione di ciò e avere un difetto parziale nella tua risposta immunitaria, e poi forse un trigger aggiuntivo oltre a quello, o forse no, ma forse un virus aiuta a portarti oltre la soglia al punto in cui il tuo sistema immunitario non può più tollerare la quantità di infiammazione presente, e la tempesta citochinica diventa molto più evidente.

E quindi i geni che conosciamo meglio da cercare, che sono stati studiati meglio, e di cui conosciamo maggiormente la fisiopatologia, sono ancora questi che portano a questa rara HLH familiare o linfistiocitosi emofagocitica familiare. E lì, c'è una serie di geni perché è una via.

Quindi all'interno di due dei tuoi tipi di globuli bianchi—uno chiamato cellule natural killer e un altro chiamato le tue cellule citotossiche, o killer CD8+ (questo è un marcatore su queste cellule T)—questi due tipi cellulari condividono questa via comune attraverso la quale riconoscono, per esempio, una cellula infetta. La chiamiamo cellula presentante l'antigene perché quella cellula infetta prenderà un pezzo del virus che tagliano e lo metterà sulla superficie della cellula in modo che possano essere riconosciute dalle cellule T citotossiche CD8+, per esempio.

E poi quelle cellule le uccideranno, o le lisano, attraverso questa via periferica. E quindi la perforina è uno dei geni in quella via. In pratica perfora un foro nella cellula bersaglio in modo da poter consegnare un messaggio di uccisione attraverso queste proteine chiamate granzimi.

Dottor Randy Cron, MD: Ma ci sono un'intera serie di altre proteine che sono importanti per far sì che la perforina faccia ciò che fa, per far sì che effettivamente viaggi dall'interno della cellula all'esterno della cellula. E arrivano in queste vescicole, e il traffico di quelle vescicole e la loro fusione con la membrana, e il loro ancoraggio alla membrana—tutti questi vari processi sono svolti da altre proteine, e hanno tutti questi nomi strani: Rab27a, Munc13-4, STX11, per esempio.

E se sei omozigote carente in uno qualsiasi di quei geni, avrai questa rara una su 50.000 nati vivi, HLH familiare. Ma il mio laboratorio e altri laboratori ipotizzano che anche avere una cattiva mutazione, se, per esempio, cambia un amminoacido in una di quelle proteine, può perturbare parzialmente quella via.

In modo che le cellule, che siano le cellule natural killer o le cellule T CD8+, non uccidano altrettanto bene. E puoi studiarlo in laboratorio. Puoi studiarle direttamente nel paziente, o puoi effettivamente studiare—nel mio laboratorio solo, ciò che facciamo molto è prendere quelle mutazioni e introdurle in una cellula natural killer che abbiamo coltivato in laboratorio. E poi possiamo dire, avere quella mutazione fa sì che la cellula killer non funzioni altrettanto bene?

E cosa succede? Questo è stato dimostrato ora da circa tre gruppi che io sappia.

Dottor Anton Titov, MD: Quando non uccidi altrettanto bene, quindi questo globulo bianco che sta cercando di uccidere questa cellula presentante l'antigene infetta, per esempio, invece di ucciderla, rimangono impegnati e stanno parlando tra loro circa cinque volte più a lungo di quanto farebbero normalmente. Normalmente ucciderebbe la cellula e passerebbe oltre, andando a fare il suo lavoro da un'altra parte.

Dottor Randy Cron, MD: Ma ciò che succede qui è che non possono uccidere la cellula perché c'è un difetto nella perforina. E se è omozigote, se è una copia o una mutazione eterozigote, allora uccidono la cellula; solo non la uccidono altrettanto rapidamente. E quindi questa è un'interazione prolungata di quelle due cellule. Stanno parlando tra loro, e stanno emettendo proteine e avendo segnali attraverso proteine sulla loro superficie l'una con l'altra.

Ciò le attiva a produrre queste citochine pro-infiammatorie, per esempio, interferone-gamma. Quei livelli diventano più alti di quanto normalmente vedresti nell'infezione. Hai bisogno di quelle citochine pro-infiammatorie per combattere l'infezione, ma i livelli diventano troppo alti, allora questo può contribuire all'insufficienza multi-organo che vediamo nella tempesta citochinica.

Quindi questo è un gruppo di geni che abbiamo studiato in alcune di queste forme secondarie di tempesta citochinica. E come ha detto, ci sono anche alcuni rari disturbi genici chiamati immunodeficienze primarie. E ogni anno ne impariamo sempre di più; ce ne sono centinaia ora.

E se hai un difetto in questi geni e hai difficoltà a eliminare i virus anche con meccanismi oltre questa via della perforina, allora ancora, il virus può attivare eccessivamente il tuo sistema immunitario se non viene eliminato. E quindi anche avere difetti parziali ancora in essi può contribuire alla tempesta citochinica.

Ci sono persino disturbi metabolici. E il metabolismo è un aspetto importante del sistema immunitario. Non sappiamo ancora esattamente come funzionano così come conosciamo le diverse vie. Quindi ci sono multiple vie diverse.

Dottor Anton Titov, MD: Ciò che abbiamo chiamato—il Dottor Scott W. Canna chiamava—"autostrade per l'inferno", perché la sindrome da tempesta citochinica è frequentemente fatale.

Dott. Randy Cron, MD: Tuttavia, esistono molteplici modalità per raggiungere questa condizione, e talvolta vi è persino sovrapposizione nei meccanismi attraverso i quali un singolo paziente può svilupparla. Poiché la maggior parte di noi è umana, la maggior parte non presenta mutazioni in entrambe le copie di quel gene specifico, ma forse solo in una copia. E ancora, probabilmente possiamo tollerare questa situazione per tutta la vita finché non subiamo l’insulto sbagliato—che si tratti di SARS-CoV-2, di un ceppo aggressivo di influenza, di febbre dengue o di qualsiasi altra causa—e ci troviamo in uno stato infiammatorio perché magari abbiamo un lupus sottostante, una malattia di Still o una leucemia. E la combinazione di questi fattori ci porta oltre una soglia oltre la quale il nostro sistema immunitario non è più in grado di controllarsi.