Comprendere gli studi clinici sul COVID-19: Remdesivir, interferone e trattamenti emergenti

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• Trattamenti promettenti per COVID-19
• Dati degli studi clinici sul remdesivir
• Tempistica del trattamento antivirale
• Evidenze sulla terapia con interferone
• Trattamenti privi di evidenze
• Direzioni future dei trattamenti
• Trascrizione completa

Trattamenti promettenti per COVID-19

Il dottor Stephen Evans, MD, discute i trattamenti per COVID-19 attualmente in fase di studio più promettenti. Sottolinea che, sebbene siano registrati oltre 1500 studi clinici, pochi hanno riportato risultati conclusivi. Il dottor Stephen Evans, MD, spiega che i farmaci antivirali che agiscono direttamente sul virus SARS-CoV-2 mostrano particolare promessa. Tra questi vi sono il remdesivir e le terapie a base di interferone.

Il dottor Stephen Evans, MD, evidenzia che i trattamenti si dividono in due categorie principali. Alcuni farmaci agiscono sul virus stesso, mentre altri affrontano i sintomi causati dall'infezione virale. Gli approcci attualmente più promettenti coinvolgono l'azione antivirale diretta. Tuttavia, la tempistica corretta di somministrazione sembra cruciale affinché questi trattamenti siano efficaci.

Dati degli studi clinici sul remdesivir

Il dottor Stephen Evans, MD, fornisce un'analisi dettagliata dei risultati degli studi clinici sul remdesivir. Discute gli studi condotti in Cina che sono stati interrotti precocemente a causa di difficoltà di reclutamento. Lo studio cinese pubblicato su The Lancet non aveva potenza statistica sufficiente per rilevare differenze significative negli esiti.

Uno studio più ampio sponsorizzato dal NIH ha confrontato il remdesivir con il placebo in più paesi. Questo studio ha mostrato differenze nel tempo di guarigione, sebbene le differenze di mortalità fossero marginali. I dati di questi studi hanno portato la FDA a concedere l'autorizzazione all'uso d'emergenza per il remdesivir. Tuttavia, il dottor Stephen Evans, MD, nota che l'azienda stessa non ha condotto studi controllati con placebo, confrontando invece regimi di trattamento di 5 giorni versus 10 giorni.

Tempistica del trattamento antivirale

Il dottor Stephen Evans, MD, spiega perché la tempistica è cruciale per i trattamenti antivirali contro COVID-19. Osserva che la carica virale raggiunge il picco intorno al momento della comparsa dei sintomi. I farmaci antivirali come il remdesivir devono essere somministrati precocemente per prevenire la replicazione virale.

Il dottor Stephen Evans, MD, afferma che somministrare il trattamento troppo tardi potrebbe essere inefficace perché il virus si è già moltiplicato ampiamente. Ciò crea difficoltà poiché i pazienti tipicamente si presentano per le cure dopo lo sviluppo dei sintomi. Le analisi dei sottogruppi suggeriscono migliori esiti con un trattamento precoce, sebbene questi confronti non siano randomizzati. Lo scenario ideale prevederebbe di trattare le persone prima dell'esordio dei sintomi, ma ciò richiede indicatori diagnostici precoci.

Evidenze sulla terapia con interferone

Il dottor Stephen Evans, MD, discute le evidenze a supporto della terapia con interferone per COVID-19. Cita uno studio di Hong Kong che combina interferone iniettabile con due farmaci anti-HIV. Questo studio ha confrontato interferone più farmaci anti-HIV versus farmaci anti-HIV da soli.

Lo studio ha mostrato un reale beneficio nel tempo di guarigione, sebbene i benefici sulla mortalità non siano stati statisticamente significativi a causa del campione ridotto. Il dottor Evans menziona uno studio britannico che indaga l'interferone beta inalatorio somministrato direttamente nei polmoni. Questo approccio potrebbe potenzialmente fornire una terapia più mirata con minori effetti collaterali sistemici. L'interferone rappresenta uno dei pochi farmaci riproposti con alcune evidenze convincenti per il trattamento di COVID-19.

Trattamenti privi di evidenze

Il dottor Stephen Evans, MD, chiarisce quali trattamenti per COVID-19 attualmente mancano di evidenze a supporto. Afferma che l'idrossiclorochina non mostra benefici dimostrati negli studi randomizzati. Analogamente, l'azitromicina e la combinazione di questi farmaci mancano di evidenze di efficacia.

I due farmaci anti-HIV testati in vari regimi non mostrano nemmeno efficacia dimostrata contro COVID-19. Il dottor Stephen Evans, MD, sottolinea che, sebbene questi farmaci funzionino per le condizioni per cui sono indicati, non hanno mostrato beneficio per l'infezione da coronavirus. Sottolinea l'importanza di basarsi su evidenze da studi randomizzati piuttosto che su resoconti aneddotici quando si valutano le opzioni di trattamento.

Direzioni future dei trattamenti

Il dottor Stephen Evans, MD, discute le potenziali direzioni future della ricerca sul trattamento di COVID-19. Suggerisce che diversi trattamenti potrebbero essere utili in varie fasi della malattia. Le terapie antivirali probabilmente funzionano meglio all'inizio del decorso infettivo.

Più avanti nella malattia, approcci anticoagulanti potrebbero affrontare i disturbi della coagulazione causati dal danno virale. Tuttavia, il dottor Evans sottolinea che per questi approcci sono ancora necessarie evidenze da studi randomizzati. Anticipa che altri trattamenti antivirali oltre al remdesivir e all'interferone potrebbero emergere man mano che diventano disponibili più risultati di studi. La comunità medica continua a cercare trattamenti efficaci mirati sia al virus che alle sue complicanze.

Trascrizione completa

Dottor Anton Titov, MD: Professor Evans, ci sono più di 1500 studi clinici correlati a COVID-19 registrati sul sito clinicaltrials.gov. Quali studi clinici sui trattamenti per COVID-19 ritiene più promettenti oggi?

Dottor Stephen Evans, MD: Gli studi che hanno finora riportato risultati non hanno realmente fornito, in alcuna situazione, risultati completi. C'erano numerosi studi sul trattamento con remdesivir. I primi due di questi studi sono stati condotti in Cina, e entrambi hanno finito per fermarsi perché il numero di pazienti che potevano reclutare che erano stati ricoverati in ospedale con sintomi di COVID-19 era diminuito al punto da non poter più reclutare. L'epidemia stava procedendo.

Uno di questi studi ha riportato ed è pubblicato su The Lancet. Un altro studio molto più ampio sponsorizzato dal NIH, ma non condotto solo in America—condotto in Europa e altrove nel mondo—ha anche confrontato il remdesivir con un placebo. Non ha ancora, certamente in questa data per quanto ne sono a conoscenza (il 20 maggio), riportato i suoi risultati se non in un comunicato stampa del NIH.

Ma i dati che sono stati forniti alla FDA hanno permesso loro di concedere al remdesivir un'autorizzazione all'uso d'emergenza. L'azienda che produce il farmaco non ha condotto studi controllati con placebo stessa, per quanto posso vedere, e non ve ne sono registrati con l'azienda come sponsor. Ma hanno confrontato due diversi regimi di trattamento di cinque giorni e dieci giorni di trattamento con il farmaco e hanno reclutato numeri piuttosto ampi per questi.

Questi studi non mostrano se il remdesivir faccia effettivamente meglio di niente. Mostrano solo se c'è una differenza tra il trattamento di cinque giorni e dieci giorni. Puoi contare il numero di persone che hanno effetti avversi gravi e fare un confronto storico o un confronto mentale per dire se è considerato sicuro.

I dati di questi studi combinati con i dati degli studi controllati con placebo ovviamente sono stati sufficienti per la FDA per concedere l'autorizzazione all'uso d'emergenza. Non gli hanno dato una licenza per la commercializzazione, dicendo che le evidenze erano sufficientemente convincenti per permettere all'azienda di venderlo come efficace per COVID-19.

Hanno trovato differenze nel tempo di guarigione. Le differenze di mortalità tra quelli trattati e quelli non trattati erano solo marginali. Lo studio cinese era quello che definiremmo sottodimensionato—non ha reclutato abbastanza persone per mostrare se ci fosse una reale differenza sia nel tempo di guarigione che nella mortalità.

I risultati erano semplicemente troppo incerti. Non è corretto dire che lo studio in Cina e lo studio del NIH erano contraddittori nel fatto che lo studio del NIH ha trovato evidenza di beneficio nel tempo di guarigione e lo studio cinese no. È solo che lo studio cinese era troppo piccolo per rilevare una differenza. Ma non ha nemmeno trovato differenze nella mortalità.

Mentre lo studio del NIH ha trovato una lieve differenza nella mortalità che, se reale, sarebbe di beneficio. Ma ancora, era nel comunicato stampa, almeno, sottodimensionato per determinare se ci fosse un genuino beneficio nella mortalità.

L'altra cosa con questi farmaci—remdesivir in particolare, ma anche numerosi altri farmaci—è che sono intesi ad attaccare il virus direttamente, piuttosto che attaccare i sintomi che il virus causa. Alcuni farmaci sono mirati al virus, e alcuni sono mirati ai sintomi. Ma per i farmaci antivirali come il remdesivir, sono mirati al virus.

La conseguenza è che se si dà il trattamento troppo tardi, il virus si è moltiplicato così tanto in un paziente che è troppo tardi per prevenire i sintomi. Per numerosi trattamenti che sono intesi a colpire il virus, bisogna somministrarli precocemente nel decorso della malattia.

A volte i risultati sono stati suddivisi per produrre sottogruppi che dividono le persone in quelle che hanno ricevuto il trattamento precocemente e quelle che lo hanno ricevuto tardivamente. Come ci si potrebbe aspettare, quelli che ricevono il trattamento precocemente dopo la comparsa dei sintomi—se il farmaco è efficace contro il virus—andrà meglio di quelli che lo hanno ricevuto più tardi.

Ovviamente, non puoi randomizzare le persone a ricevere il trattamento precoce o tardivo; devi semplicemente accettarlo. Quindi queste analisi dei sottogruppi non sono più basate su un confronto randomizzato. Devono essere trattate con molta cautela. Ma in questo caso, è del tutto ragionevole pensare che somministrare il trattamento precocemente avrà benefici maggiori che somministrarlo più tardi.

Il problema leggermente con questo è che sappiamo ora che il virus è probabilmente al suo massimo appena prima della comparsa dei sintomi o intorno al momento della comparsa dei sintomi. Le infezioni, peraltro, sono anche al massimo allora, il che è in parte il motivo per cui il virus si è diffuso in tutto il mondo.

Quindi soppesiamo le conseguenze che potresti dover dare il trattamento. Idealmente, darai il trattamento alle persone prima che abbiano qualsiasi sintomo. Allora potresti essere in grado di fermare la replicazione del virus e impedire che sviluppino sintomi. Ma vuoi darlo molto precocemente.

Le persone non vanno in ospedale finché non hanno avuto sintomi per un po'. Questa è una situazione difficile. Se fossimo in grado di testare le persone precocemente, o avessimo indicatori diagnostici veramente buoni dell'esordio precoce di COVID-19, allora potremmo fare studi lì.

Per esempio, se potessimo fare studi in tutti coloro che hanno un esordio improvviso di alterazioni del gusto e dell'olfatto e che potrebbero avere COVID-19, potremmo scoprire che questi farmaci sono realmente molto efficaci, e non necessariamente dovremmo trattare grandi numeri.

Lo stesso tipo di modello è stato visto in uno studio sull'interferone che è stato condotto a Hong Kong. Lì è stato somministrato interferone iniettabile insieme a due farmaci dati per l'HIV. Nella cultura di Hong Kong, non puoi facilmente condurre uno studio con placebo.

Entrambi i gruppi hanno ricevuto i due farmaci anti-HIV, mentre il gruppo con interferone—il gruppo con interferone aveva interferone più i farmaci anti-HIV, ed è stato confrontato con i farmaci anti-HIV da soli. Ancora, questo studio era piuttosto piccolo. Ha mostrato un reale beneficio nel tempo di guarigione, ma non ha mostrato beneficio sufficiente nella mortalità per essere statisticamente significativo.

Ma questo era concepito come un piccolo studio e si intendeva procedere con un altro trial. Nel Regno Unito, è in corso un altro studio sull'interferone beta, ma non somministrato per iniezione—poiché quel farmaco viene somministrato per iniezione ai pazienti con sclerosi multipla. Si tratta di uno studio sull'interferone beta somministrato direttamente nei polmoni per inalazione, ma non abbiamo ancora i risultati di quel trial.

Sia il remdesivir che l'interferone beta sono i due trattamenti per i quali abbiamo alcune evidenze di efficacia. Per l'idrossiclorochina, finora non abbiamo evidenze. Per l'azitromicina, finora non abbiamo evidenze. Per la loro combinazione, non abbiamo evidenze.

Per i due farmaci anti-HIV, finora non disponiamo di evidenze della loro efficacia in studi randomizzati sul COVID-19. Senza dubbio possono essere efficaci nell'HIV, ma non lo sono nel COVID-19. Quindi probabilmente ci saranno altri trattamenti più efficaci.

Ci sono altri trattamenti antivirali, ma non abbiamo ancora visto risultati su questi. I farmaci riproposti—l'interferone è forse l'unico per il quale abbiamo evidenze convincenti. Potrebbero esserci altri trattamenti importanti in altre fasi della malattia.

Potrebbe essere che alcune forme di anticoagulazione siano utili in una fase avanzata della malattia, dopo che il virus ha prodotto il danno. Forse porta a disturbi della coagulazione, e quindi avere una forma di anticoagulante potrebbe aiutare. Ma ancora una volta, non abbiamo evidenze da studi randomizzati che suggeriscano che sia così.