Trattamento Innovativo in Due Fasi per la Rimozione dell'Amiloidosi

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• Comprensione della Biologia dell'Amiloide
• Ruolo della Proteina SAP nella Persistenza dell'Amiloide
• Sviluppo Iniziale del Trattamento
• Risultati degli Studi Clinici e Nuova Ipotesi
• Terapia con Anticorpi Innovativa in Due Fasi
• Stato Attuale dello Sviluppo
• Trascrizione Completa

Comprensione della Biologia dell'Amiloide per il Trattamento

Il Dott. Mark Pepys, MD, sottolinea che comprendere la patobiologia della malattia è la chiave per ideare nuovi trattamenti. Per l'amiloidosi, ciò ha significato indagare perché proteine specifiche si ripiegano in modo errato e formino fibrille amiloidi. Il Dott. Anton Titov, MD, discute l'importanza di capire come queste fibrille danneggino i tessuti e perché l'organismo non riesca a rimuoverle. Questa ricerca fondamentale sull'anomalia biologica sottostante è stato il primo passo cruciale che ha informato tutto lo sviluppo terapeutico successivo.

Ruolo della Proteina SAP nella Persistenza dell'Amiloide

Una scoperta importante è stata la costante presenza della componente sierica P dell'amiloide (SAP, dall'inglese Serum Amyloid P component) su tutti i depositi amiloidi. Il Dott. Mark Pepys, MD, ha scoperto che la SAP si lega alle fibrille amiloidi in modo calcio-dipendente. La sua ricerca ha fornito prove convincenti che questo legame contribuisce sia alla formazione che alla persistenza dell'amiloidosi. Il rivestimento di SAP mimetizza efficacemente l'amiloide, facendola apparire normale alle cellule spazzino dell'organismo. Ciò impedisce la clearance naturale del materiale dannoso da organi e tessuti.

Sviluppo Iniziale del Trattamento e Sfide

Negli anni '80, il Dott. Mark Pepys, MD, concepì l'idea di separare la SAP dai depositi amiloidi come strategia terapeutica. Identificò una piccola molecola, in seguito denominata CPHPC, che poteva ottenere questa dissociazione in laboratorio. Inizialmente, le aziende farmaceutiche mostrarono scarso interesse poiché l'amiloidosi è una malattia rara. Tuttavia, il legame con la malattia di Alzheimer, che coinvolge l'amiloide cerebrale, ha successivamente stimolato gli investimenti. Una collaborazione con Roche ha portato allo sviluppo del CPHPC, un farmaco progettato per rimuovere la SAP.

Risultati degli Studi Clinici e una Nuova Ipotesi

I primi studi sull'uomo con CPHPC hanno coinvolto 30 pazienti con amiloidosi sistemica trattati per uno-due anni. Il Dott. Mark Pepys, MD, riferisce che il farmaco è stato "straordinariamente sicuro" senza effetti avversi. Ha rimosso virtualmente tutta la SAP dal sangue entro un giorno attraverso un nuovo meccanismo farmacologico. Tuttavia, sebbene abbia rimosso molta SAP dai depositi amiloidi, una parte è sempre rimasta e l'amiloide stessa non è scomparsa. Questo risultato ha portato il Dott. Pepys a formulare una nuova, importante idea terapeutica.

Terapia Innovativa in Due Fasi con Anticorpi

La nuova ipotesi prevedeva un trattamento in due fasi per l'amiloidosi. Primo, il CPHPC depleta la SAP dal sangue. Questo passo cruciale permette la seconda fase: somministrare un anticorpo specificamente progettato per colpire la SAP residua sui depositi amiloidi. In modelli murini transgenici, questa terapia combinata è stata riproducibile al 100%. Una singola dose dell'anticorpo ha innescato la rimozione completa di tutto l'amiloide, "come per magia", senza danneggiare gli animali. Questo successo drammatico ha dimostrato il concetto che il sistema immunitario dell'organismo può essere sfruttato per eliminare l'amiloide.

Stato Attuale dello Sviluppo e Studi Futuri

L'invenzione è stata concessa in licenza a GlaxoSmithKline per lo sviluppo commerciale. Uno studio di Fase 1 pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2015 ha mostrato risultati estremamente promettenti. Nei pazienti, il trattamento ha rimosso progressivamente e drasticamente l'amiloide da fegato, milza e reni. La terapia è stata sicura e ben tollerata. Sono ora in avanzamento i piani per uno studio clinico di Fase 2. Questo prossimo studio includerà specificamente pazienti con amiloidosi cardiaca, la forma più grave e difficile da trattare della malattia.

Trascrizione Completa

Dott. Anton Titov, MD: Negli ultimi 40 anni, lei ha percorso la via della scoperta di un metodo particolare per trattare l'amiloidosi. Potrebbe descrivere più in dettaglio il suo metodo di trattamento dell'amiloidosi? Qual è la scoperta che ha fatto?

Dott. Mark Pepys, MD: Il mio metodo di trattamento, o qualsiasi trattamento, è innanzitutto comprendere la patobiologia della malattia, inclusa l'amiloidosi. È fondamentale per ideare nuovi trattamenti per qualsiasi malattia.

Dott. Anton Titov, MD: Qual è l'anomalia sottostante nella biologia? Qual è il funzionamento della persona che si è ammalata di amiloidosi?

Dott. Mark Pepys, MD: In primo luogo, lo studio da molti anni. Quali sono i processi coinvolti nella formazione dell'amiloide? Perché queste proteine si comportano male in questo modo?

Dott. Anton Titov, MD: Quali sono le proprietà dell'amiloide una volta formata? Come danneggia l'amiloide il tessuto?

Dott. Mark Pepys, MD: Siamo giunti a questa conclusione. Forse uno dei motivi per cui l'organismo non rimuove le fibre amiloidi è questo: perché c'è sempre un'altra proteina associata ad esse. Come ho detto prima, ci sono circa 30 molecole diverse—proteine diverse che possono formare fibrille amiloidi nell'organismo. Le vediamo in diversi tipi di amiloidosi.

Ma indipendentemente dalla proteina che forma le fibrille amiloidi, c'è sempre un'altra proteina legata alle fibrille proteiche. Questa proteina si chiama componente sierica P dell'amiloide, o SAP in breve.

Prima che iniziassi a lavorare nel campo dell'amiloidosi, era noto che questa proteina era presente in tutti i depositi amiloidi. Era sempre presente, ma nessuno sapeva perché la SAP fosse lì.

Dott. Anton Titov, MD: Cosa stava facendo lì?

Dott. Mark Pepys, MD: Il mio primo interesse per l'amiloide è stato suscitato dalla mia scoperta sulla SAP. La proteina SAP poteva legarsi alle fibrille amiloidi. Infatti, la proteina SAP poteva legarsi a numerose altre cose in modo calcio-dipendente.

Il calcio è un minerale, ovviamente. Tutti hanno calcio nel sangue; devi averlo per essere vivo. All'interno dell'organismo e all'esterno delle cellule, c'è sempre calcio—una quantità ragionevolmente abbondante.

In presenza di questo calcio, la SAP si lega a tutte le fibrille amiloidi. Le fibrille amiloidi potrebbero formarsi ovunque nel corpo umano, ma hanno sempre la SAP che le ricopre.

Sono stato incuriosito fin dall'inizio da questo fatto. Tutti i depositi amiloidi contengono questa proteina; è sempre presente. O è un epifenomeno straordinario, o ha a che fare con l'amiloidosi.

Ho perseguito quell'idea per diversi anni. Abbiamo gradualmente accumulato un corpus convincente di prove. Infatti, il legame della SAP con le fibrille amiloidi contribuisce sia alla formazione che alla persistenza dell'amiloidosi.

Abbiamo sviluppato molte di queste prove; altre persone hanno ottenuto prove corroborative.

Quindi negli anni '80, ho avuto per la prima volta l'idea di provare a separare la SAP dai depositi amiloidi. Abbiamo scoperto per la prima volta una piccola molecola che poteva dissociare in vitro la SAP dai depositi amiloidi negli organi di persone decedute.

Abbiamo omogeneizzato questi organi con la nostra piccola sostanza chimica, poi separato questi due componenti.

Ho scritto un articolo scientifico suggerendo questo come possibile metodo di trattamento terapeutico. Poi ho visitato tutte le maggiori aziende farmaceutiche del mondo. Ho detto: "Ho una nuova idea per il possibile trattamento dell'amiloidosi."

Dott. Anton Titov, MD: Mi hanno detto: "Cos'è l'amiloidosi?"

Dott. Mark Pepys, MD: Era una malattia rara, e nessuno era molto interessato. In quell'epoca, le case farmaceutiche non avrebbero speso alcuno sforzo per sviluppare un trattamento per una malattia rara a meno che la malattia non avesse un mercato di diverse centinaia di milioni di sterline all'anno, almeno.

Ciò è cambiato nei decenni successivi. Negli anni '90, avevamo molte più prove della SAP come bersaglio del trattamento dell'amiloidosi.

Ho inventato uno screening ad alto rendimento per selezionare molecole che facessero ciò che volevo fare: rimuovere la SAP o impedire alla SAP di legarsi alle fibrille amiloidi.

Poi sono riuscito a convincere Roche, l'azienda farmaceutica di Basilea. Hanno accettato di collaborare. Hanno fatto uno screening per farmaci, e abbiamo trovato una molecola leader come potenziale farmaco per l'amiloidosi.

Molto rapidamente e con successo, abbiamo prodotto un farmaco veramente promettente destinato a rimuovere tutta la SAP dai depositi amiloidi.

Abbiamo semplicemente permesso loro di avviare un programma di scoperta di farmaci, tutto qui. Ma il punto che sto facendo è che a quel tempo, 10 anni dopo il suggerimento originale—quando negli anni '90 non avevano nemmeno sentito parlare di amiloidosi—le case farmaceutiche erano molto interessate all'amiloide.

Perché nel frattempo, un uomo di nome George Glenner in America aveva identificato la proteina che forma i depositi amiloidi nel cervello nella malattia di Alzheimer.

Io lavoravo sull'amiloidosi sistemica, che è molto rara.

Dott. Anton Titov, MD: Ma la malattia di Alzheimer è probabilmente la quarta o quinta causa di morte più comune nel mondo sviluppato. È di gran lunga la più costosa in termini di costo per la società e le famiglie.

Dott. Mark Pepys, MD: Erano molto interessati a un trattamento per la malattia di Alzheimer. Il fatto che io fossi principalmente interessato all'amiloidosi era solo una questione secondaria per loro.

Naturalmente, vorrei anche curare la malattia di Alzheimer. Siamo stati felici di collaborare insieme su questo.

Ciò che abbiamo sviluppato è stata una molecola che sembrava un potenziale farmaco. Speravamo che rimuovesse la SAP dai depositi amiloidi nel cervello nella malattia di Alzheimer, e anche che rimuovesse l'amiloide nell'amiloidosi sistemica, sebbene Roche non fosse così interessata a ciò.

Quando eravamo pronti con la fornitura del farmaco, tutto il materiale normativo era a posto. La tossicologia era stata fatta. Il farmaco si è rivelato molto sicuro e ben tollerato negli animali.

Eravamo pronti per fare uno studio clinico. La casa farmaceutica Roche ha deciso di non proseguire ulteriormente lo sviluppo per motivi che riguardano tutte le grandi case farmaceutiche: hanno risorse limitate, e gli studi clinici sono incredibilmente costosi.

Pertanto, hanno deciso che era un'idea troppo speculativa o qualcosa del genere.

Dott. Anton Titov, MD: C'erano una serie di motivi che non è necessario approfondire, ma hanno deciso di fermarlo.

Dott. Mark Pepys, MD: Ma molto generosamente, ci hanno permesso di continuare a studiare il farmaco nell'amiloidosi. Non abbiamo studiato questo farmaco nella malattia di Alzheimer in quella fase; lo abbiamo studiato solo nell'amiloidosi.

Qui in questo centro, abbiamo somministrato il farmaco per la prima volta a persone con amiloidosi sistemica. Con nostro stupore, la SAP è scomparsa dalla circolazione sanguigna dei pazienti con amiloidosi.

Questo non era lo scopo del nostro trattamento. Lo scopo era prevenire il legame della SAP con i depositi amiloidi; volevamo rimuovere la SAP che era già sui depositi amiloidi.

Volevamo rimuoverla completamente perché la mia ipotesi era che la SAP protegga l'amiloide dalla degradazione. La SAP impedisce all'amiloide di essere rimossa dalle cellule che dovrebbero farlo.

Questa è ancora la mia ipotesi sull'amiloidosi. L'organismo dovrebbe rimuovere l'amiloide dai depositi.

Esattamente! Le cellule che effettuano la rimozione dell'amiloide non possiedono recettori; non esiste un meccanismo di riconoscimento per la proteina amiloide sierica P (SAP). Quindi le cellule vedono un aggregato di amiloide rivestito da SAP nei tessuti; appare semplicemente come la SAP che le cellule incontrano quotidianamente nel sangue.

Non appare come nulla di anormale per le cellule. La mia speranza era—e potenzialmente rimane—che dovessimo rimuovere tutta la SAP, e poi le cellule avrebbero riconosciuto le strutture anomale dei fibrilli amiloidi e eliminato i fibrilli amiloidi nell'amiloidosi.

Possiamo somministrare fibrilli alle cellule in vitro, nella provetta; le cellule li rimuovono molto efficacemente. Ma non lo fanno nell'organismo.

Dott. Anton Titov, MD: Quindi questa era l'ipotesi.

Dott. Mark Pepys, MD: Abbiamo somministrato il farmaco a persone con amiloidosi sistemica. I pazienti sono stati i primi a riceverlo; non sono stati condotti studi clinici su volontari sani con questa molecola perché era un farmaco sicuro.

In quell'epoca dello sviluppo farmacologico, la legge lo permetteva. Si è passati direttamente ai pazienti con amiloidosi grave.

Lo hanno tollerato molto bene; è completamente sicuro per quanto ne sappiamo. Abbiamo ora quasi 20 anni di esperienza con questo farmaco; sembra essere una molecola molto sicura.

Rimuoveva la SAP dal sangue. Abbiamo scoperto un nuovo meccanismo farmacologico: è emerso perché il farmaco crea legami incrociati tra coppie di molecole di SAP nel sangue e le trasforma in un complesso anomalo.

Questo viene riconosciuto come anomalo dalle cellule epatiche; il fegato rimuove questo complesso amiloide anomalo.

Non appena si somministra questo farmaco alle persone, la concentrazione di SAP nel sangue cala rapidamente. In un giorno circa, la SAP è praticamente scomparsa—non rimossa completamente perché l'organismo continua a produrla, ma quasi del tutto eliminata.

È stata una sorpresa e una nuova scoperta; è stata una nuova invenzione. Questo ci ha permesso di brevettarla.

Dott. Anton Titov, MD: Questo è un passo essenziale per lo sviluppo commerciale di un nuovo farmaco per curare l'amiloidosi.

Dott. Mark Pepys, MD: Speravamo che questo processo rimuovesse la SAP dall'amiloide. È risultato che il farmaco non è abbastanza potente; non si lega alla SAP con un'affinità sufficientemente alta per competere con successo con il legame della SAP all'amiloide.

Il nostro farmaco rimuove la SAP dal sangue; rimuove molta SAP dall'amiloide perché l'interazione amiloide-SAP è reversibile. Ma una parte di amiloide rimane sempre.

Abbiamo scoperto diversi risultati nel nostro studio clinico su 30 pazienti con amiloidosi trattati per uno-due anni.

Il farmaco è meravigliosamente sicuro. Non ci sono stati effetti avversi dal farmaco o dalla deplezione di SAP. Ma i depositi di amiloide non sono scomparsi; questo è ciò che volevamo accadesse. L'amiloidosi non è regredita.

A quel punto eravamo bloccati.

Dott. Anton Titov, MD: Cosa fare dopo?

Dott. Mark Pepys, MD: Ci ho riflettuto. Mi ha permesso di avere un'idea nuova e diversa—un metodo principale per la terapia dell'amiloidosi.

L'organismo rimuove i detriti e le sostanze anomale che vi entrano. Questo avviene tramite l'uso di anticorpi. A volte batteri o virus entrano nell'organismo; il corpo risponde producendo anticorpi.

Questi sono proteine specifiche che riconoscono proprio quell'oggetto anomalo. Poi entrano in gioco tutta una serie di meccanismi che coinvolgono molte altre proteine, meccanismi complessi e cellule.

Gli anticorpi possono innescare la rimozione degli obiettivi; gli anticorpi si legano a cose che devono essere rimosse dall'organismo.

Avevamo un anticorpo contro la SAP che avrebbe mirato ai depositi di amiloide, ma non si poteva somministrare a persone che avevano ancora SAP in circolo.

La nostra piccola molecola farmacologica ha rimosso efficacemente tutta la SAP dal sangue, ma non ha rimosso tutta la SAP dall'amiloide. Ha permesso per la prima volta la possibilità di somministrare anticorpi contro la SAP per mirare alla SAP residua nei depositi di amiloide.

Potevamo innescare i processi fisiologici di rimozione. Questo è stato un concetto molto innovativo.

Prima abbiamo pianificato l'esperimento sui topi. Possiamo indurre depositi di amiloide nei topi sperimentalmente; i topi sono l'unico modello sperimentale trattabile per studiare l'amiloidosi.

Ci siamo messi al lavoro. Avevamo topi resi transgenici per la SAP umana; sono simili agli esseri umani per quanto riguarda la SAP. Hanno amiloide murina con SAP umana sopra.

Possiamo somministrare loro la nostra piccola molecola farmacologica, poi diamo loro una dose di anticorpo e vediamo cosa succede.

Ne abbiamo discusso in laboratorio. Ho detto ai miei colleghi riguardo alla cura dell'amiloidosi: "Possono accadere due cose. I topi potrebbero esplodere perché produrremo terribili conseguenze di questa reazione che avviene nei loro organi pieni di amiloide. Oppure il sistema farà ciò che dovrebbe fare."

Dott. Anton Titov, MD: Cioè rimuovere i detriti dell'amiloidosi.

Dott. Mark Pepys, MD: Avevo progettato l'anticorpo per l'amiloidosi specificamente per agire nel pathway di rimozione dei detriti. Ed è ciò che è accaduto.

Abbiamo effettuato il trattamento; abbiamo somministrato una dose di anticorpo ai topi. Nessuno è morto; nessuno si è ammalato. Li abbiamo esaminati un mese dopo; tutto l'amiloide era scomparso, come per magia!

Quindi è stato un passo avanti drammatico; era il 2005. Poi abbiamo dovuto esplorarlo ulteriormente e dimostrare che era riproducibile. È riproducibile al 100%; accadeva sempre negli esperimenti.

Poi abbiamo depositato brevetti sull'anticorpo per l'amiloidosi; poteva essere eventualmente commercializzato.

Infine, nel 2009, l'invenzione per l'amiloidosi è stata concessa in licenza a GlaxoSmithKline.

Tra gli anni intorno al 2000, stavamo somministrando per la prima volta il farmaco CPHPC—questo è il nome della nostra piccola molecola farmacologica—ai pazienti.

Tra allora e il periodo successivo, Roche aveva ceduto completamente la piccola molecola terapeutica per l'amiloidosi a noi. Abbiamo formato una spin-off dall'University College London; era di nostra proprietà.

Siamo stati in grado di concederla in licenza insieme ai nuovi brevetti sulla nuova invenzione.

Dott. Anton Titov, MD: Questa è andata a GlaxoSmithKline.

Dott. Mark Pepys, MD: Stanno sviluppando il trattamento per l'amiloidosi per i pazienti. Finora, sembra estremamente promettente.

Uno studio di Fase 1 sull'amiloidosi è stato riportato sul New England Journal of Medicine nel luglio 2015. Abbiamo dimostrato che pazienti con amiloidosi sistemica hanno ricevuto questo trattamento.

Una piccola molecola farmacologica chiamata CPHPC ha rimosso la SAP dal sangue; una parte di SAP è rimasta nell'amiloide. Una dose singola, e ora sono state provate un paio di dosi del farmaco per l'amiloidosi.

Abbiamo somministrato fino a tre dosi ad alcuni di questi pazienti con amiloidosi. Il trattamento rimuove progressivamente l'amiloide; ha rimosso l'amiloide in modo drammatico dal fegato, dalla milza, dai reni.

In quello primo studio sull'amiloidosi non abbiamo testato pazienti con importante coinvolgimento cardiaco per motivi di sicurezza, perché questo è un trattamento molto rivoluzionario e insolito per l'amiloidosi.

Non era mai stato somministrato prima, quindi siamo stati molto cauti. Finora, il farmaco sembra essere ragionevolmente ben tollerato; è stato sicuro nel trattamento dell'amiloidosi, ed è stato efficace.

Si stanno portando avanti i piani per condurre uno studio clinico di Fase 2 per trattare l'amiloidosi. Esaminerà l'amiloidosi cardiaca.

Dott. Anton Titov, MD: Questa è la cosa più importante che dobbiamo trattare. Diventerà un farmaco efficace per curare l'amiloidosi.