Guida per il Paziente al Trattamento del Carcinoma Mammario Metastatico Ormono-Positivo

Indice

• Introduzione: Comprendere il Tipo di Tumore
• Lo Standard di Cura Attuale: Inibitori di CDK 4/6
• Considerazioni Cliniche: Tutti gli Inibitori di CDK 4/6 Agiscono allo Stesso Modo?
• Considerazioni sul Trattamento per Popolazioni Speciali
• La Biologia del Tumore è Importante? Il Ruolo dei Biomarcatori
• Direzioni Future e Nuovi Trattamenti all'Orizzonte
• Conclusione e Punti Chiave
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: Comprendere il Tipo di Tumore

Il carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni e negativo per HER2 (spesso chiamato di tipo luminale) è la forma più frequente della malattia, rappresentando circa il 70% di tutti i casi di carcinoma mammario. Nonostante ricevano il miglior trattamento possibile dopo la diagnosi iniziale, tra il 5% e il 25% dei pazienti andrà incontro a una recidiva. Questo tumore può a volte ripresentarsi molti anni dopo la diagnosi originale.

Una percentuale minore di pazienti viene diagnosticata con carcinoma mammario metastatico de novo (MBC), il che significa che il tumore si è già diffuso ad altre parti del corpo al momento della prima diagnosi. Nei recenti grandi studi clinici, questi pazienti costituivano circa il 30% dei partecipanti. È cruciale comprendere che il carcinoma mammario metastatico è attualmente considerato incurabile.

Gli obiettivi primari del trattamento sono aiutare i pazienti a vivere più a lungo, mantenere o migliorare la loro qualità di vita, gestire i sintomi e rispettare i loro desideri personali e gli obiettivi di cura.

Lo Standard di Cura Attuale: Inibitori di CDK 4/6

La scelta consolidata di prima linea per il trattamento del carcinoma mammario luminale avanzato è una combinazione di terapia endocrina (TE) e inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4/6. Questo vale indipendentemente da quanto la malattia si sia diffusa. L'approccio standard prevede l'uso di multiple linee di trattamenti endocrini e mirati fino a quando il tumore sviluppa resistenza, momento in cui viene considerata la chemioterapia palliativa.

Comprendere perché il tumore diventa resistente alla terapia ormonale e sviluppare nuove opzioni di trattamento sono tra le maggiori sfide nella ricerca oncologica attuale. Un'altra area di intenso focus è migliorare i trattamenti per dopo che la terapia endocrina smette di funzionare. Lo sviluppo di anticorpi coniugati a farmaci (ADC) è particolarmente promettente, e alcuni di questi farmaci dovrebbero presto entrare a far parte dell'arsenale standard contro questa malattia.

Considerazioni Cliniche: Tutti gli Inibitori di CDK 4/6 Agiscono allo Stesso Modo?

Sulla base dei risultati di diversi ampi studi clinici di Fase III, tre inibitori di CDK 4/6—palbociclib (Ibrance), abemaciclib (Verzenio) e ribociclib (Kisqali)—sono utilizzati in combinazione con il trattamento endocrino. Questa combinazione non è solo un trattamento standard, ma è considerata una delle maggiori scoperte in oncologia mammaria negli ultimi vent'anni.

I principali risultati di questi studi pivotali sono riassunti nella tabella sottostante. Le attuali linee guida mediche raccomandano che quasi ogni paziente con carcinoma mammario luminale avanzato venga trattato con un inibitore di CDK 4/6. Questa raccomandazione si basa su un beneficio clinicamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) osservato in tutti gli studi.

Risultati Chiave degli Studi:

• PALOMA-2 (Palbociclib + Letrozolo): La PFS mediana è stata di 24,8 mesi vs. 14,5 mesi con placebo (Rapporto di Rischio [HR] 0,58).
• MONALEESA-2 (Ribociclib + Letrozolo): La PFS mediana è stata di 25,3 mesi vs. 16,0 mesi con placebo (HR 0,56). Anche il beneficio nella sopravvivenza globale (OS) è stato significativo (HR 0,76).
• MONARCH-3 (Abemaciclib + NSAI): La PFS mediana è stata di 28 mesi vs. 14,7 mesi con placebo (HR 0,54).
• Benefici significativi simili sono stati osservati in contesti di seconda linea e in donne in premenopausa quando combinati con altri agenti endocrini come il fulvestrant.

Sebbene i risultati siano complessivamente simili, esistono alcune differenze. Un beneficio significativo nella sopravvivenza globale (OS) è stato osservato negli studi che utilizzavano ribociclib (MONALEESA-2, -3, -7) e abemaciclib (MONARCH-2), ma non nei due maggiori studi che utilizzavano palbociclib (PALOMA-2 e -3). La ragione di questa differenza non è del tutto chiara ma potrebbe essere correlata alla selezione dei pazienti o al comportamento della malattia dopo la progressione con questi farmaci.

La migliore sequenza di diversi agenti endocrini di base dipende da quali farmaci un paziente ha precedentemente ricevuto, per quanto tempo ha risposto ad essi, l'estensione della malattia, la preferenza del paziente e la disponibilità del farmaco. La PFS più lunga è generalmente ottenuta quando queste combinazioni sono utilizzate come trattamento di prima linea.

Considerazioni sul Trattamento per Popolazioni Speciali

Storicamente, le donne in premenopausa erano sottorappresentate negli studi oncologici. Lo studio MONALEESA-7 si è focalizzato specificamente su questo gruppo (672 pazienti) e ha mostrato che il beneficio dell'aggiunta di un inibitore di CDK 4/6 alla terapia endocrina (con soppressione ovarica) era comparabile a quello osservato nelle donne in postmenopausa. Uno studio separato ha persino riscontrato che i pazienti in premenopausa avevano una PFS più lunga con palbociclib + TE (20 mesi) rispetto alla chemioterapia (14,4 mesi), sostenendo l'uso di queste combinazioni in pazienti più giovani.

Anche i pazienti anziani sono spesso sottorappresentati. Un'analisi congiunta degli studi su palbociclib che includeva 304 pazienti di età pari o superiore a 65 anni ha riscontrato che l'efficacia del trattamento era mantenuta, con una PFS mediana di 27,5 mesi per i pazienti di età 65-74 anni. Anche la qualità di vita era mantenuta. Tuttavia, i dati per i pazienti oltre i 75 anni o quelli con significativa fragilità sono ancora limitati, e i medici devono prestare particolare attenzione alle potenziali interazioni farmacologiche in questa popolazione.

I pazienti maschi erano eleggibili per un solo grande studio (MONALEESA-3), e sebbene il reclutamento fosse veloce, alla fine nessuno è stato arruolato. Uno studio separato del mondo reale ha incluso un piccolo numero di uomini (1,2%, 39 pazienti), ma questo numero è troppo basso per trarre conclusioni specifiche. Nonostante la mancanza di dati, le attuali linee guida raccomandano che agli uomini vengano offerte le stesse opzioni di trattamento delle donne.

La Biologia del Tumore è Importante? Il Ruolo dei Biomarcatori

Le alterazioni molecolari più comuni in questo tipo di carcinoma mammario sono mutazioni nei geni ESR1 e PIK3CA. Una mutazione di ESR1 è spesso riscontrata dopo un precedente trattamento con un inibitore dell'aromatasi (nel 30%-40% dei pazienti) ed è tipicamente associata a una prognosi peggiore. Un'alterazione di PIK3CA si verifica in circa il 40% dei pazienti e sembra essere collegata a una peggiore sopravvivenza globale e resistenza alla chemioterapia.

È importante notare che il beneficio dell'aggiunta di un inibitore di CDK 4/6 alla terapia endocrina sembra persistere indipendentemente dalla presenza di queste specifiche mutazioni. I ricercatori stanno compiendo sforzi senza precedenti per trovare biomarcatori che predicano chi risponderà meglio a questi farmaci utilizzando test genetici avanzati.

Ad esempio, un'ampia analisi pooled ha suggerito che i pazienti con alterazioni in certi geni (FRS2, PRKCA, MDM2, ERBB2, AKT1_E17K, BRCA1/2) potrebbero avere un maggiore beneficio da ribociclib, mentre alterazioni in altri geni (CHD4, BCL11B, ATM, CDKN2A/2B/2C) potrebbero essere collegate alla resistenza. Tuttavia, questi risultati sono ancora considerati ipotesi-generanti e non ancora pronti per l'uso nella pratica clinica quotidiana.

Monitorare il DNA tumorale nel sangue (ctDNA) durante il trattamento può essere un modo migliore per predire gli esiti a lungo termine rispetto a un singolo test all'inizio. Lo studio PADA-1 ha mostrato che i pazienti il cui ctDNA mostrava un aumento delle mutazioni di ESR1 potevano beneficiare di un cambio precoce del trattamento, prima che il tumore mostrasse segni visibili di progressione.

In conclusione, sebbene sia stato compiuto un enorme sforzo per trovare biomarcatori, nessuno è attualmente utilizzato per decidere il trattamento. Tuttavia, la presenza di certe mutazioni e i loro cambiamenti nel tempo hanno un chiaro valore prognostico, il che significa che possono aiutare a indicare il probabile decorso della malattia.

Direzioni Future e Nuovi Trattamenti all'Orizzonte

Quando il tumore progredisce con gli inibitori di CDK 4/6, la profilazione molecolare spesso mostra nuove alterazioni genetiche, come alterazioni nella via FGFR o, in circa il 5% dei casi, mutazioni del gene RB1. Comprendere questi meccanismi di resistenza è chiave per sviluppare la prossima linea di terapie.

Una delle aree di sviluppo più promettenti è quella degli anticorpi coniugati a farmaci (ADC). Questi sono farmaci sofisticati progettati per consegnare un agente chemioterapico potente direttamente alle cellule tumorali attaccandolo a un anticorpo che le cerca. Questo approccio mirato mira a massimizzare il danno al tumore minimizzando gli effetti collaterali per il paziente. La revisione nota che alcuni di questi ADC probabilmente diventeranno presto una parte standard dell'arsenale terapeutico.

Per la piccola sottopopolazione di pazienti con carcinoma mammario metastatico ER-positivo che hanno anche una mutazione germinale BRCA ereditaria, gli inibitori di PARP come olaparib o talazoparib sono un'importante opzione di trattamento. La migliore sequenza di utilizzo degli inibitori di PARP rispetto agli inibitori di CDK 4/6 è ancora sconosciuta, ma dato il beneficio nella sopravvivenza globale osservato con gli inibitori di CDK 4/6, questi sono generalmente raccomandati per primi.

Conclusione e Punti Chiave

Lo scenario terapeutico per il carcinoma mammario metastatico positivo per i recettori ormonali e negativo per HER2 è stato rivoluzionato dall'introduzione degli inibitori di CDK 4/6 combinati con la terapia endocrina. Questo approccio è il trattamento standard di prima linea per la maggior parte dei pazienti, offrendo ritardi significativi nella progressione della malattia e, per alcuni farmaci, un miglioramento nella sopravvivenza globale.

Le decisioni di trattamento sono personalizzate in base allo stato menopausale del paziente, ai trattamenti precedenti e alla salute generale. Sebbene siano in corso ampie ricerche per trovare biomarcatori che possano predire la risposta, nessuno è ancora utilizzato routinariamente per selezionare la terapia. Il futuro è luminoso, con diverse nuove classi di farmaci, in particolare gli anticorpi coniugati a farmaci, che mostrano grande promessa per trattare la malattia dopo che diventa resistente alle terapie standard attuali.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: How I treat endocrine-dependent metastatic breast cancer
Autori: A. Gombos, A. Goncalves, G. Curigliano, R. Bartsch, J. A. Kyte, M. Ignatiadis, A. Awada
Pubblicazione: ESMO Open, Volume 8, Issue 2, 2023
Questo articolo a misura di paziente si basa su ricerca peer-reviewed e mira a tradurre in modo completo il contenuto scientifico originale per un pubblico di pazienti istruiti, preservando tutti i dati chiave, i risultati e il contesto clinico.