Questo studio ha esaminato se un farmaco chiamato rapamicina potesse migliorare il successo della fecondazione in vitro (FIV) per donne con endometriosi riducendo i marcatori di invecchiamento cellulare e lo stress ossidativo nelle ovaie. I ricercatori hanno confrontato 168 pazienti sottoposte a due cicli di FIV, con 80 che hanno ricevuto 3 mesi di rapamicina prima del secondo ciclo. I risultati hanno mostrato che il gruppo trattato con rapamicina aveva tassi di gravidanza clinica del 46,2% rispetto al 30,7% nelle pazienti non trattate, tassi di impianto del 38,8% rispetto al 25,4%, e tassi di nati vivi significativamente più elevati senza anomalie fetali. Sebbene promettenti, i ricercatori sottolineano che questi risultati necessitano di conferma attraverso studi randomizzati più ampi prima di diventare trattamento standard.

La Rapamicina Può Migliorare il Successo della FIV nelle Donne con Endometriosi?

Sommario

• Contesto/Introduzione
• Metodi dello Studio
• Risultati Principali
• Implicazioni Cliniche
• Limitazioni
• Raccomandazioni
• Informazioni sulla Fonte

Contesto/Introduzione

L'endometriosi colpisce circa il 15% delle donne in età riproduttiva ed è responsabile della metà dei casi di infertilità che richiedono procreazione medicalmente assistita. Questa condizione spesso porta a tassi di gravidanza più bassi e maggiori rischi di aborto durante il trattamento di FIV. I ricercatori ritengono che la scarsa qualità ovocitaria nelle pazienti con endometriosi possa essere collegata allo stress ossidativo - uno squilibrio in cui molecole reattive dell'ossigeno dannose superano le difese naturali dell'organismo nell'ambiente pelvico.

Quando lo stress ossidativo danneggia le cellule ovariche, può innescare la senescenza cellulare - uno stato in cui le cellule smettono di dividersi ma rimangono metabolicamente attive. Studi recenti suggeriscono che questo processo di invecchiamento cellulare svolge un ruolo chiave nell'infertilità correlata all'endometriosi. La rapamicina, un farmaco approvato dalla FDA tipicamente utilizzato per altre condizioni, inibisce una via cellulare chiamata mTOR associata ai processi di invecchiamento. Studi sugli animali hanno indicato che la rapamicina potrebbe migliorare gli esiti riproduttivi riducendo lo stress ossidativo e l'invecchiamento cellulare nell'endometriosi.

Questo studio ha specificamente indagato se un trattamento a breve termine con rapamicina prima della FIV potesse: 1) Ridurre i marcatori di stress ossidativo nel liquido follicolare (il liquido che circonda gli ovociti in sviluppo); 2) Diminuire i marcatori di invecchiamento cellulare; e 3) Migliorare i tassi di successo della FIV per pazienti con endometriosi che avevano avuto precedenti cicli di FIV non riusciti.

Metodi dello Studio

I ricercatori hanno condotto un'analisi retrospettiva su 168 donne con endometriosi presso il Dongguan Donghua Hospital in Cina tra febbraio 2021 e agosto 2022. Tutte le partecipanti hanno subito due cicli consecutivi di FIV e soddisfacevano criteri rigorosi:

• Età inferiore a 40 anni
• Diagnosi di cisti endometriosiche ovariche inferiori a 4cm
• Precedente fallimento di FIV (nessun nato vivo)
• Riserva ovarica normale (AMH >1,1 ng/ml, >6 follicoli antrali)
• Nessuna altra anomalia uterina o condizione di salute

Le pazienti sono state divise in due gruppi:

• Gruppo trattamento (80 donne): Hanno ricevuto 2mg giornalieri di rapamicina orale per 3 mesi prima del secondo ciclo di FIV
• Gruppo non trattamento (88 donne): Non hanno ricevuto farmaci tra i cicli

I ricercatori hanno confrontato i risultati tra i secondi cicli dei gruppi e hanno anche confrontato i risultati del primo e secondo ciclo di ogni paziente. Hanno misurato biomarcatori chiave nel liquido follicolare raccolto durante il prelievo ovocitario da 60 pazienti (28 nel gruppo trattamento, 32 nel gruppo non trattamento):

1. Marcatori di stress ossidativo: 8-OHdG e MDA (indicanti danno)
2. Marcatori antiossidanti: SOD e GSH-Px (indicanti protezione)
3. Marcatori di invecchiamento cellulare: Proteine p16 e p21 (indicanti senescenza)

I protocolli di FIV sono stati standardizzati per tutte le partecipanti utilizzando down-regulation ipofisaria a lungo termine e dosaggio ormonale individualizzato. Gli esiti di gravidanza sono stati monitorati fino al parto, con successo misurato da:

• Risposta ovarica (ovociti recuperati, giorni di stimolazione)
• Tassi di fertilizzazione
• Tassi di impianto (cuori fetali visibili per embrione transferito)
• Tassi di gravidanza clinica (confermati ecograficamente)
• Tassi di nati vivi

L'analisi statistica ha utilizzato test t e test del chi-quadro con software SPSS, considerando i risultati significativi se p<0,05.

Risultati Principali

Lo studio ha prodotto risultati significativi in multiple aree:

Marcatori di Stress Ossidativo

Nel liquido follicolare del secondo ciclo di FIV:

• Il gruppo rapamicina ha mostrato 32% in meno di 8-OHdG (marcatore di danno) vs gruppo non trattamento (p<0,01)
• 29% in meno di MDA (marcatore di danno) vs non trattamento (p<0,01)
• 41% in più di SOD (antiossidante) vs non trattamento (p<0,001)
• 37% in più di GSH-Px (antiossidante) vs non trattamento (p<0,001)

Confrontando i cicli delle stesse pazienti:

• Le utilizzatrici di rapamicina hanno visto miglioramenti significativi in tutti i marcatori di stress ossidativo tra i cicli (p<0,01)
• Le pazienti non trattamento hanno mostrato nessun cambiamento significativo tra i cicli

Marcatori di Invecchiamento Cellulare

Nel liquido follicolare del secondo ciclo di FIV:

• Il gruppo rapamicina aveva 35% in meno di p16 (marcatore di senescenza) vs non trattamento (p<0,001)
• 38% in meno di p21 (marcatore di senescenza) vs non trattamento (p<0,001)

All'interno del gruppo rapamicina, questi marcatori sono diminuiti significativamente tra primo e secondo ciclo (p<0,001), mentre nessun cambiamento è occorso nelle pazienti non trattamento.

Esiti dei Cicli di FIV

Confronto dei secondi cicli tra gruppi:

Esiti di Gravidanza

Per i secondi cicli di FIV:

• Il tasso di nati vivi era significativamente più alto nel gruppo rapamicina (p=0,003)
• Nessun aborto precoce è occorso nelle gravidanze con rapamicina vs 22,2% nel gruppo non trattamento
• 36 bambini nati nel gruppo rapamicina (34 singleton + 2 gemelli) vs 19 nel gruppo non trattamento
• Nessuna anomalia strutturale osservata nei bambini di entrambi i gruppi

Implicazioni Cliniche

Per donne con endometriosi sottoposte a FIV, questi risultati suggeriscono:

• Il trattamento a breve termine con rapamicina può migliorare la qualità ovocitaria riducendo il danno ossidativo e l'invecchiamento cellulare nell'ambiente ovarico
• Le pazienti potrebbero richiedere meno farmaci di stimolazione (2461 UI vs 3119 UI) e cicli di trattamento più brevi (10,3 vs 13 giorni)
• Aumenti clinicamente significativi dei tassi di gravidanza sono possibili - l'aumento assoluto del 15,5% nei tassi di gravidanza clinica potrebbe tradursi in 1 gravidanza aggiuntiva ogni 6-7 pazienti trattate
• Il miglioramento significativo nei tassi di nati vivi suggerisce potenziale per esiti più riusciti dopo precedenti fallimenti di FIV

I cambiamenti biologici osservati - ridotti marcatori di stress ossidativo (8-OHdG, MDA) e marcatori di invecchiamento cellulare (p16, p21) insieme ad aumentata attività antiossidante (SOD, GSH-Px) - forniscono una spiegazione plausibile del perché la rapamicina potrebbe migliorare la qualità ovocitaria nelle pazienti con endometriosi.

Limitazioni

Sebbene promettente, questo studio aveva importanti limitazioni:

• Non randomizzato: Le pazienti sceglievano se ricevere rapamicina, potenzialmente creando bias di selezione
• Diversità limitata: Tutte le partecipanti erano donne cinesi in un ospedale
• Analisi del liquido follicolare: Disponibile solo per il 35,7% delle partecipanti (60/168)
• Follow-up breve: Gli effetti a lungo termine della rapamicina sui bambini non sono documentati
• Nessuna variazione di dosaggio: Tutte le pazienti trattate hanno ricevuto la stessa dose giornaliera di 2mg
• Popolazione specifica: Escluse donne over 40, quelle con bassa riserva ovarica, o altri problemi riproduttivi

Più importante, questo studio mostra associazione ma non può provare causalità tra rapamicina e migliori esiti. Il periodo di pretrattamento di 3 mesi coincideva con la variabilità naturale ciclo-ciclo che non era controllata nelle pazienti non trattamento.

Raccomandazioni

Basandosi su questi risultati, le pazienti con endometriosi che considerano la FIV dovrebbero:

1. Discutere test dell'ambiente ovarico: Chiedere al proprio endocrinologo riproduttivo informazioni sui test per marcatori di stress ossidativo o senescenza se si hanno avuto precedenti fallimenti di FIV
2. Considerare la ricerca sulla rapamicina: Se si hanno avuto cicli di FIV non riusciti con endometriosi, informarsi su trial clinici che investigano il pretrattamento con rapamicina
3. Richiedere protocolli individualizzati: Chiedere se i protocolli di stimolazione ovarica potrebbero essere adattati basandosi sui propri livelli di stress ossidativo
4. Monitorare evidenze emergenti: Seguire aggiornamenti da trial randomizzati più ampi prima di cercare trattamento con rapamicina off-label
5. Affrontare fattori di stile di vita: Sebbene non studiati qui, la riduzione generale dello stress ossidativo attraverso dieta, cessazione del fumo, e gestione dello stress può essere benefica

I ricercatori raccomandano specificamente che le pazienti non cerchino trattamento con rapamicina al di fuori di trial clinici fino a quando studi prospettici randomizzati non confermeranno questi risultati.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Articolo Originale: Uno studio di coorte sugli esiti di FIV in pazienti infertili con endometriosi: gli effetti del trattamento con rapamicina
Autori: Jiao Fan, Cuina Chen, Yiping Zhong
Istituzioni: Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Dongguan Donghua Hospital, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
Pubblicazione: Reproductive Biomedicine Online, Volume 48, Issue 1, 2024
DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103319

Questo articolo patient-friendly è basato su ricerca peer-reviewed e preserva tutti i punti dati originali, risultati statistici, e esiti clinici dalla pubblicazione fonte.