Sindrome da Tempesta Citochinica: Cause, Diagnosi e Progressi nel Trattamento

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• Tempesta Citochinica da COVID-19
• Marcatori Infiammatori e Diagnosi
• Collegamento con la Terapia CAR-T
• Trattamento Mirato all'Interleuchina-6
• Altri Bersagli Citochinici
• Progressi della Ricerca durante la Pandemia
• Trascrizione Completa

COVID-19 Tempesta Citochinica

Il Dottor Randy Cron, MD, spiega che la pandemia da COVID-19 ha svolto un ruolo cruciale nel sensibilizzare riguardo alla sindrome da tempesta citochinica. Sottolinea che questa maggiore consapevolezza è vitale per una corretta diagnosi e trattamento. Il Dottor Randy Cron, MD, enfatizza che la tempesta citochinica spesso porta a esiti sfavorevoli se non diagnosticata.

La tempesta citochinica da COVID-19 presenta caratteristiche uniche rispetto ad altre infezioni respiratorie. Anche ceppi influenzali gravi come H1N1 (influenza suina) possono scatenare tempeste citochiniche. Tuttavia, il Dottor Randy Cron, MD, descrive la versione COVID-19 come "relativamente unica" nel suo quadro clinico e nei reperti di laboratorio.

Marcatori Infiammatori e Diagnosi

La ferritina funge da marcatore sensibile e ampio per la sindrome da tempesta citochinica. Il Dottor Randy Cron, MD, spiega che la ferritina elevata compare in quasi tutti i casi di tempesta citochinica. Le tempeste citochiniche tipiche mostrano livelli di ferritina nelle migliaia, decine di migliaia o persino centinaia di migliaia.

I pazienti COVID-19 con caratteristiche di tempesta citochinica tipicamente mostrano livelli di ferritina nell'intervallo 1.000-3.000. Altri importanti marcatori infiammatori includono la proteina C-reattiva (PCR) e l'interleuchina-6. Questi reperti di laboratorio aiutano i medici a diagnosticare e monitorare la gravità della sindrome da tempesta citochinica.

Collegamento con la Terapia CAR-T

Il Dottor Randy Cron, MD, descrive la sindrome da rilascio citochinico come un problema iatrogeno originato dai trattamenti antitumorali. Questa sindrome si verifica in pazienti con leucemie e linfomi refrattari che hanno fallito multiple linee di chemioterapia. La terapia con cellule CAR-T rappresenta un approccio innovativo che salva vite ma comporta questo rischio significativo.

Circa il 20-30% dei pazienti che ricevono terapia CAR-T sviluppa sindrome da rilascio citochinico. Questo collegamento ha fornito cruciali intuizioni precoci sui meccanismi della tempesta citochinica. La ricerca dai trattamenti oncologici ha informato gli approcci iniziali alla gestione della tempesta citochinica da COVID-19.

Trattamento Mirato all'Interleuchina-6

L'interleuchina-6 ha ricevuto attenzione precoce durante la pandemia COVID-19 per diverse ragioni. I ricercatori cinesi potevano misurare facilmente questa citochina pro-infiammatoria rispetto ad altre come l'interleuchina-1. La Cina disponeva anche di reagenti disponibili per bloccare la segnalazione dell'interleuchina-6 tramite anticorpi monoclonali.

Questi farmaci prendono di mira il recettore dell'interleuchina-6, prevenendo la segnalazione del sistema immunitario. La FDA statunitense aveva già approvato questo approccio per la sindrome da rilascio citochinico nei pazienti sottoposti a terapia CAR-T. I primi studi COVID-19 coinvolgevano serie di casi piuttosto che trial controllati, producendo risultati contrastanti.

Le meta-analisi di multiple studi suggeriscono che il blocco dell'interleuchina-6 probabilmente ha migliorato la sopravvivenza. Tuttavia, il Dottor Randy Cron, MD, nota che il beneficio appare meno drammatico rispetto ad altre sindromi da tempesta citochinica. La natura unica della tempesta citochinica da COVID-19 ha probabilmente contribuito a questi esiti variabili.

Altri Bersagli Citochinici

I ricercatori hanno esplorato multiple citochine bersaglio oltre l'interleuchina-6 durante la pandemia. L'interleuchina-1 ha ricevuto qualche indagine, sebbene meno estesa rispetto all'interleuchina-6. Gli studi hanno prodotto risultati contrastanti riguardo alla sua efficacia per la tempesta citochinica da COVID-19.

Altre citochine investigate includevano il GM-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi). Vari studi hanno esaminato questo bersaglio con risultati similmente contrastanti. I ricercatori hanno esplorato anche altre interessanti citochine come potenziali bersagli terapeutici.

Progressi della Ricerca durante la Pandemia

La scala globale della pandemia COVID-19 ha permesso una ricerca senza precedenti sulle tempeste citochiniche. Il Dottor Randy Cron, MD, enfatizza che gli studi mondiali hanno fornito enormi opportunità di raccolta dati. I ricercatori hanno condotto numerosi trial esplorando vari approcci terapeutici.

Questo esteso sforzo di ricerca ha avanzato la comprensione delle sindromi da tempesta citochinica in generale. La pandemia ha creato opportunità per ampi trial randomizzati in doppio cieco controllati con placebo. Questi studi gold standard hanno fornito dati più affidabili rispetto ai precedenti report osservazionali.

Il Dottor Anton Titov, MD, facilita questa discussione chiedendo dei cambiamenti nella conoscenza della tempesta citochinica dall'inizio della pandemia. La conversazione con il Dottor Randy Cron, MD, evidenzia come il COVID-19 abbia accelerato la ricerca sulla tempesta citochinica e il riconoscimento clinico.

Trascrizione Completa

Dottor Anton Titov, MD: Il COVID-19 porta la sindrome da tempesta citochinica nella conoscenza comune. Cosa sappiamo oggi sulla sindrome da tempesta citochinica che non sapevamo prima della pandemia COVID-19?

Dottor Randy Cron, MD: Penso ne abbiamo parlato brevemente un paio di anni fa. Uno degli aspetti positivi per me in questa pandemia è aver diffuso il concetto di tempesta citochinica. Se non se ne è consapevoli, non la si diagnostica. Se non la si diagnostica e tratta, spesso le cose non vanno bene.

Poiché c'erano caratteristiche simili tra l'infezione COVID e altre tempeste citochiniche, quel termine ombrello ha incluso il COVID per i più gravi tra i gravi—quelli ospedalizzati e spesso bisognosi di cure intensive.

Ma il COVID è una tempesta citochinica piuttosto unica, anche rispetto ad altre infezioni respiratorie. Per esempio, ceppi gravi di influenza come H1N1 possono uccidere molte persone e possono avere una tempesta citochinica associata all'influenza suina grave. Ma la tempesta citochinica da COVID è relativamente unica.

Marcatori di infiammazione nei più gravi tra i gravi—per esempio, la ferritina—è un marcatore veramente sensibile, ampio e completo che possiamo misurare nel sangue. La vediamo elevata in quasi ogni tempesta citochinica.

Nella maggior parte delle tempeste citochiniche tipiche, questa è nelle migliaia, decine di migliaia, persino centinaia di migliaia. Per lo più, i pazienti con COVID-19 grave che hanno caratteristiche di tempesta citochinica possono essere nell'intervallo uno-due-tremila. Quindi anche questo di per sé è piuttosto singolare.

Altri marcatori salgono, come la proteina C-reattiva e l'interleuchina-6. Questa è una proteina infiammatoria circolante del sistema immunitario che segnala attraverso le cellule del sistema immunitario che hanno recettori per essa.

L'interleuchina-6 ha ricevuto molta attenzione precocemente perché in Cina, dove i casi sono stati inizialmente segnalati, l'interleuchina-6 è una citochina pro-infiammatoria relativamente facile da misurare rispetto ad altre come l'interleuchina-1, che sono molto più difficili da misurare.

Per qualunque motivo, in Cina hanno reagenti che possono bloccare l'interleuchina-6 ma per lo più non hanno molti agenti disponibili per bloccare altre citochine pro-infiammatorie, come l'interleuchina-1 o IL-1.

Sapevamo da un diverso tipo di tempesta citochinica chiamata sindrome da rilascio citochinico, che è un problema iatrogeno. Questa si verifica in pazienti con leucemie e linfomi refrattari—tumori delle cellule bianche del sangue che hanno attraversato multiple linee chemioterapiche e il tumore continua a ripresentarsi.

Ci sono ora alcune fantastiche terapie innovative dove possono restituirti cellule T modificate. Un tipo è chiamato terapia CAR-T. È ottima perché ha salvato vite di persone che altrimenti morirebbero per queste leucemie refrattarie.

Tuttavia, quando hanno iniziato a usare queste terapie, circa il 20-30% dei pazienti ha sviluppato una tempesta citochinica etichettata come sindrome da rilascio citochinico. Come parte di ciò, l'interleuchina-6 era molto elevata.

L'hanno presa di mira con anticorpi monoclonali che legano il recettore per l'interleuchina-6, il che ferma la segnalazione. Questo è in realtà un trattamento approvato dalla FDA statunitense per quello ora.

Precocemente durante la pandemia, poiché quei farmaci erano disponibili e potevano misurare l'interleuchina-6, quello è stato qualcosa provato precocemente. I primi studi erano più come serie di casi—ha aiutato 100 persone o no—ma non erano trial clinici ben controllati, randomizzati, in doppio cieco.

Non avevamo il tempo di farlo inizialmente. Sfortunatamente, questo virus e la sua sindrome da tempesta citochinica sono relativamente unici. Quindi i dati sono stati molto variabili.

Terapie farmacologiche come bloccare l'interleuchina-6, sia la citochina stessa che il recettore—alcune hanno mostrato beneficio per alcuni pazienti COVID gravi, alcune no.

Quando si fa meta-analisi e si raccolgono tutti i dati da trial randomizzati in doppio cieco controllati con placebo o ampi studi in aperto dove i pazienti sono randomizzati, sembra che se si ricevono quelle terapie, probabilmente ha migliorato un po' la sopravvivenza, ma non al grado che abbiamo visto in altre sindromi da tempesta citochinica.

Questa pandemia ha colpito così tante persone in tutto il mondo che le persone hanno fatto studio dopo studio in tutto il mondo per esplorare cosa può potenzialmente aiutare questi individui.

L'interleuchina-1 è stata studiata non quasi quanto l'interleuchina-6, per esempio. Alcuni studi hanno mostrato beneficio, altri no.

Le persone hanno guardato un'altra citochina chiamata GM-CSF. Di nuovo, alcuni hanno mostrato benefici, alcuni no. Altre interessanti citochine sono state esplorate pure.