Questo articolo illustra i più recenti trattamenti sperimentali per la cicatrizzazione epatica (fibrosi) nella NASH, una forma severa di steatosi epatica. I ricercatori stanno testando oltre 20 farmaci mirati al metabolismo lipidico, all'infiammazione e alla formazione di cicatrici, con diversi che mostrano risultati promettenti negli studi clinici. I progressi chiave includono agonisti del recettore FXR come l'acido obeticolico (che ha raddoppiato i tassi di miglioramento della fibrosi al 23,1%) e analoghi del FGF-21 che hanno ridotto il grasso epatico del 5,2-6,8% negli studi. Sebbene nessun farmaco sia ancora approvato dalla FDA, molti sono in fase avanzata di sperimentazione e potrebbero diventare disponibili entro 3 anni.

Trattamenti Emergenti per la Cicatrizzazione Epatica nella NASH: Aggiornamenti dalla Ricerca

Indice

• Introduzione e Contesto: Perché la Fibrosi nella NASH è Importante
• Come i Medici Diagnosticano la Fibrosi
• Trattamenti Sperimentali in Sviluppo
• Terapie Mirate al Metabolismo
• Terapie Antinfiammatorie e Antifibrotiche
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione e Contesto: Perché la Fibrosi nella NASH è Importante

Per decenni, l'epatite B (HBV) e C (HCV) sono state le principali cause di grave cicatrizzazione epatica (cirrosi) e trapianti di fegato. Ma con potenti terapie antivirali ora disponibili – che sopprimono l'HBV a lungo termine o curano l'HCV – questi virus non sono più la preoccupazione primaria. Invece, la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è diventata la causa più comune di cirrosi in Nord America ed Europa.

La NAFLD colpisce milioni di persone, e una porzione significativa sviluppa la sua forma più severa chiamata steatoepatite non alcolica (NASH). Nella NASH, l'accumulo di grasso causa infiammazione e danno epatico che può progredire in fibrosi (cicatrizzazione). Quando la fibrosi peggiora, porta alla cirrosi – dove il tessuto cicatriziale sostituisce il tessuto epatico sano – aumentando i rischi di insufficienza epatica e cancro al fegato (carcinoma epatocellulare o HCC). Allarmantemente, la NASH è ora la ragione in più rapida crescita per i trapianti di fegato.

La fibrosi si verifica quando le cellule epatiche danneggiate attivano le cellule stellate epatiche (HSC). Queste cellule specializzate normalmente immagazzinano vitamina A, ma quando attivate, diventano le principali cellule produttrici di cicatrici del fegato. Questo processo di cicatrizzazione coinvolge segnali complessi tra cui:

• Fattore di crescita trasformante beta 1 (TGFβ1)
• Fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF)
• Fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF)

Le cellule epatiche danneggiate (epatociti) rilasciano segnali infiammatori che attivano ulteriormente le HSC. Ulteriori fattori scatenanti includono grassi tossici come il colesterolo libero e alti livelli di insulina. Sebbene nessun farmaco antifibrotico sia ancora approvato, la comprensione di queste vie ha identificato oltre 20 bersagli farmacologici promettenti attualmente in fase di test.

Come i Medici Diagnosticano la Fibrosi

Tradizionalmente, la biopsia epatica era il "gold standard" per diagnosticare la fibrosi. Tuttavia, le biopsie hanno limitazioni significative:

• Variabilità del campionamento: una biopsia esamina solo 1/50.000 del fegato, potenzialmente perdendo aree interessate
• Invasività: comporta rischi di dolore, sanguinamento e raramente morte (rischio 0,01-0,1%)
• Vincoli pratici: non può essere ripetuta più di 2-3 volte durante gli studi clinici

Nuovi metodi non invasivi stanno rapidamente sostituendo le biopsie:

1. Esami del sangue:
   • Test ELF (misura proteine specifiche correlate alle cicatrici)
   • Punteggio di Fibrosi NAFLD (utilizza età, BMI, glicemia e livelli di enzimi epatici)
   • Indice FIB-4 (calcola il rischio usando età, enzimi ALT, AST e conta piastrinica) - esclude accuratamente la fibrosi avanzata il 90% delle volte
2. Esami di imaging:
   • Elastografia transitoria (FibroScan®): misura la rigidità epatica ma è meno accurata nei pazienti obesi
   • Elastografia RM: più specifica del FibroScan®, eccellente nell'escludere la fibrosi
   • MRI-PDFF: quantifica precisamente la percentuale di grasso epatico

Questi strumenti non invasivi sono cruciali per monitorare la risposta al trattamento negli studi clinici. Tuttavia, non hanno ancora completamente sostituito le biopsie negli studi di fase 3 che cercano l'approvazione FDA, poiché gli studi di validazione sono in corso.

Trattamenti Sperimentali in Sviluppo

Oltre 30 farmaci sono attualmente in studi clinici mirati alla fibrosi NASH attraverso tre approcci principali:

• Agenti metabolici: Mirano al metabolismo lipidico e all'insulino-resistenza (12+ farmaci in sperimentazione)
• Antinfiammatori: Riduc