Trattamenti Avanzati per l'Emofilia: Dai Fattori a Emivita Prolungata alla Terapia Genica

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• Standard Attuali di Trattamento dell'Emofilia
• Terapia con Fattori a Emivita Prolungata
• Trattamenti Non Fattoriali per l'Emofilia
• Rivoluzione dell'Emicizumab (Hemlibra)
• Progressi e Sfide della Terapia Genica
• Direzioni Future del Trattamento dell'Emofilia
• Trascrizione Completa

Standard Attuali di Trattamento dell'Emofilia

La terapia sostitutiva con fattori coagulanti rimane lo standard di riferimento per il trattamento dell'emofilia. Il Dottor Pier Mannucci, MD, spiega che questa prevede infusioni endovenose di fattore VIII della coagulazione per l'emofilia A o fattore IX per l'emofilia B. Questi trattamenti prevengono sanguinamenti debilitanti nelle articolazioni e nei muscoli. L'emivita di questi fattori è relativamente breve: circa 12 ore per il fattore VIII e 18 ore per il fattore IX.

Il trattamento profilattico richiede infusioni endovenose frequenti per mantenere livelli protettivi dei fattori. Questo regime incide significativamente sulla qualità di vita dei pazienti nonostante consenta un'aspettativa di vita quasi normale. I pazienti devono imparare a autosomministrare regolarmente farmaci per via endovenosa. Il Dottor Pier Mannucci, MD, sottolinea che, sebbene efficace, questo approccio terapeutico crea oneri sostanziali sullo stile di vita per le persone con emofilia.

Terapia con Fattori a Emivita Prolungata

I fattori a emivita prolungata rappresentano un progresso significativo nella cura dell'emofilia. Gli scienziati hanno modificato le molecole del fattore VIII e IX per prolungarne il tempo di circolazione. Il Dottor Pier Mannucci, MD, nota che queste innovazioni riducono drasticamente la frequenza delle infusioni. I pazienti con emofilia A possono ora infondersi ogni tre o quattro giorni invece che quotidianamente.

I pazienti con emofilia B beneficiano ancor più della terapia a emivita prolungata. Possono ottenere protezione con infusioni settimanali invece che a giorni alterni. Questo progresso riduce significativamente l'onere del trattamento e migliora la qualità di vita. Il Dottor Mannucci prevede ulteriori miglioramenti con i prodotti di prossima generazione a emivita prolungata che si avvicinano a intervalli posologici settimanali o persino di 10 giorni.

Trattamenti Non Fattoriali per l'Emofilia

Le terapie non fattoriali rappresentano un cambio di paradigma nel trattamento dell'emofilia. Questi farmaci agiscono attraverso meccanismi diversi dalla tradizionale terapia sostitutiva con fattori. Il Dottor Pier Mannucci, MD, spiega che riequilibrano l'emostasi agendo sulle vie naturali degli anticoagulanti. Questo approccio promuove la formazione di trombina anche in pazienti carenti di fattore VIII o IX.

Diversi trattamenti non fattoriali sono in fasi avanzate di sviluppo. Fitusiran e anticorpi monoclonali contro l'inibitore della via del fattore tissutale mostrano promesse. Questi farmaci potrebbero offrire somministrazione sottocutanea con intervalli posologici prolungati. A differenza dell'emicizumab, queste terapie emergenti potrebbero beneficiare sia pazienti con emofilia A che B. Il Dottor Pier Mannucci, MD, sottolinea che non sono ancora autorizzati ma rappresentano direzioni future entusiasmanti.

Rivoluzione dell'Emicizumab (Hemlibra)

L'emicizumab (commercializzato come Hemlibra) ha trasformato il trattamento dell'emofilia A. Il Dottor Pier Mannucci, MD, descrive questo anticorpo monoclonale come mimante l'attività del fattore VIII senza esserlo. Fornisce una protezione emostatica equivalente offrendo vantaggi pratici sostanziali. Il beneficio più significativo è la somministrazione sottocutanea invece dell'infusione endovenosa.

I regimi posologici dell'emicizumab sono notevolmente convenienti rispetto alla terapia tradizionale. I pazienti possono somministrarlo settimanalmente, ogni due settimane o persino ogni quattro settimane. Questa flessibilità migliora drasticamente la qualità di vita eliminando l'accesso venoso frequente. Il Dottor Pier Mannucci, MD, nota che l'emicizumab è autorizzato per tutti i livelli di gravità dell'emofilia A. Tuttavia, non funziona per l'emofilia B, poiché agisce specificamente sulla via della carenza del fattore VIII.

Progressi e Sfide della Terapia Genica

La terapia genica rappresenta la potenziale cura definitiva per l'emofilia. Il Dottor Pier Mannucci, MD, spiega che il processo prevede vettori virali che consegnano geni corretti alle cellule epatiche. Questi transgeni producono poi fattori coagulanti funzionali in modo endogeno. La terapia genica per il fattore IX è progredita prima a causa delle dimensioni geniche più piccole, mentre quella per il fattore VIII è seguita.

Rimangono sfide significative prima che la terapia genica diventi ampiamente disponibile. Gli approcci attuali non possono essere usati nei bambini perché i fegati in crescita eliminano il transgene. La tossicità epatica (innalzamento delle transaminasi) si verifica in alcuni pazienti, indicando danno cellulare. La produzione del fattore VIII tende a diminuire negli anni successivi al trattamento. Inoltre, le risposte immunitarie ai vettori virali potrebbero impedire il ritrattamento. Il Dottor Pier Mannucci, MD, sottolinea che nessun prodotto di terapia genica è ancora autorizzato per l'emofilia nonostante gli avanzati studi clinici.

Direzioni Future del Trattamento dell'Emofilia

Il panorama del trattamento dell'emofilia continua a evolversi rapidamente. Il Dottor Pier Mannucci, MD, prevede un ulteriore affinamento delle terapie esistenti insieme a nuovi approcci. I fattori a emivita prolungata probabilmente raggiungeranno intervalli posologici ancora più lunghi. Ulteriori trattamenti non fattoriali potrebbero presto ricevere l'approvazione regolatoria per l'uso clinico.

Lo sviluppo della terapia genica continua nonostante le attuali limitazioni. Metodi di consegna alternativi oltre i vettori virali sono sotto indagine. I vettori lentivirali che si integrano nel DNA potrebbero potenzialmente funzionare nei bambini. I sistemi di consegna con microvescicole rappresentano un altro approccio sperimentale. Il Dottor Mannucci avverte che i dati sulla sicurezza e l'efficacia a lungo termine rimangono essenziali prima dell'adozione diffusa. L'intervista con il Dottor Anton Titov, MD, evidenzia come gli attuali eccellenti trattamenti consentano una considerazione attenta di queste terapie emergenti.

Trascrizione Completa

Dottor Anton Titov, MD: L'emofilia A e l'emofilia B sono importanti disturbi emorragici. La terapia classica prevede la sostituzione del fattore otto e del fattore nove. Questo previene sanguinamenti, principalmente nelle articolazioni e nei muscoli, che possono essere molto debilitanti per i pazienti. Ma ci sono nuovi farmaci per l'emofilia in sviluppo, ad esempio anticorpi monoclonali. Non forniscono sostituzione del fattore coagulante. Qual è lo standard di trattamento per l'emofilia attualmente, nell'era della medicina di precisione? Quali sono i nuovi trattamenti per l'emofilia A e l'emofilia B?

Dottor Pier Mannucci, MD: Diciamo che il cardine, se non lo standard di riferimento del trattamento dell'emofilia, è ancora sostituire il fattore coagulante carente otto o nove. I trattamenti hanno subito progressi continui in termini di qualità, purezza, efficacia e anche sicurezza.

L'emivita nel plasma di questi prodotti, particolarmente del fattore otto per l'emofilia A, ma anche del fattore nove per l'emofilia B, è relativamente breve. È di ore. L'emivita nel plasma del fattore otto è di 12 ore; l'emivita del fattore nove è di 18 ore. E quindi per mantenere un livello di fattore che previene il sanguinamento in quella che chiamiamo profilassi, che è, ovviamente, il cardine del trattamento, serve un'infusione endovenosa molto frequente.

Questo, ovviamente, compromette la qualità di vita dei pazienti con emofilia. Perché anche se hanno imparato a iniettarsi in vena usando accessi venosi, non è una vita facile iniettarsi a giorni alterni.

Detto ciò, anche fino ai progressi miracolosi degli ultimi dieci anni, l'aspettativa di vita dei pazienti con emofilia era diventata simile a quella dei loro coetanei per sesso e genere nella popolazione generale. Quindi hanno un'aspettativa di vita simile ad altri maschi. Ma ovviamente, con una qualità di vita non ideale.

Per affrontare questa questione della necessità di infusioni frequenti, ci sono stati diversi approcci. Rappresentano il progresso degli ultimi dieci anni, dal 2010 o 2012. E, ovviamente, la ricerca è ancora in corso, con le prospettive della terapia genica di cui ci occuperemo dopo. Ma al momento, la terapia genica non è ancora disponibile.

Il primo passo verso la nuova terapia per l'emofilia è stata la manipolazione della molecola del fattore otto e, più facilmente, del fattore nove per prolungare questa breve emivita. Il risultato è stato che i pazienti necessitano di infusioni meno frequenti. E quindi hanno una migliore qualità di vita.

Diciamo che invece di essere infusi ogni giorno con un prodotto attualmente disponibile, i pazienti possono invece essere infusi con farmaco a giorni alterni. Per il fattore otto, i pazienti possono infondersi ogni tre o quattro giorni. È un progresso significativo. E con il fattore nove, i pazienti possono essere infusi una volta alla settimana perché hanno manipolato la molecola del fattore otto e nove.

Ovviamente, il fattore nove parte da un punto migliore perché il fattore nove stesso ha un'emivita più lunga. Gli scienziati sono riusciti a prolungare l'emivita per ridurre significativamente l'onere dell'infusione endovenosa. E c'è ulteriore progresso in corso. Perché probabilmente molto presto, ci saranno ulteriori trattamenti per l'emofilia a emivita prolungata. Saranno somministrati una volta alla settimana, se non ogni dieci giorni.

Ovviamente, necessitano di un'infusione endovenosa. Ed è qui che c'è stato un progresso drammatico con gli Stati Uniti al momento. C'è un farmaco, che è un anticorpo monoclonale che mima l'attività del fattore otto senza esserlo. Ma dal punto di vista di garantire l'emostasi ed evitare sanguinamenti, è praticamente equivalente al fattore otto.

Il grande vantaggio è che questo farmaco può essere somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana. A volte può anche essere somministrato ogni quindici giorni e, in alcuni casi fortunati, persino ogni 50 giorni. Questo è emicizumab (Hemlibra) che è già autorizzato e disponibile per pazienti con tutte le gravità di emofilia A. Non è ancora disponibile per l'emofilia B.

Ma come ho detto prima, i pazienti con emofilia B sono avvantaggiati perché partono da un'emivita migliore. Con l'emivita prolungata del farmaco, hanno raggiunto un trattamento soddisfacente. Quindi, emicizumab (Hemlibra) ha cambiato sostanzialmente la qualità di vita di questi pazienti perché ora possono iniettarsi per via sottocutanea. Questo è, ovviamente, molto più facile, per ovvie ragioni, dell'infusione endovenosa.

Ci sono altri prodotti farmacologici in sviluppo, che chiamiamo terapia non fattoriale. Non sono sostituti del fattore. Sono farmaci non fattoriali. Come ho detto, emicizumab non è fattore otto, anche se emicizumab si comporta come fattore otto.

Questi prodotti sono in sviluppo. Uno di questi è, vi dirò non il nome commerciale ma il nome generico, fitusiran. Ci sono anche anticorpi monoclonali contro l'inibitore della via del fattore tissutale. Ma non sono ancora autorizzati per l'uso clinico.

Il loro meccanismo d'azione è diverso da emicizumab. Riequilibrano l'emostasi agendo sull'anticoagulante naturale, antitrombina, proteina C. L'ho menzionato all'inizio della storia della malattia epatica. Quindi riequilibrano l'emostasi sopprimendo l'attività dell'inibitore naturalmente presente e promuovendo così la formazione di trombina. Questo avviene anche in pazienti carenti di fattore otto o fattore nove.

Quali sono i vantaggi di questi nuovi trattamenti non sostitutivi per l'emofilia? Non lo sappiamo ancora, perché non sono ancora autorizzati; non sono disponibili. Si trovano in una fase avanzata di sviluppo. Potrebbero essere autorizzati quest'anno.

Il vantaggio è che probabilmente i farmaci non sostitutivi per l'emofilia possono essere somministrati per via sottocutanea, come l'emicizumab. Ma anche un intervallo di somministrazione più lungo, ad esempio una volta al mese, rappresenta un altro vantaggio. Inoltre, possono essere utilizzati anche in pazienti con emofilia B perché agiscono in una situazione in cui esiste un difetto nella formazione della fase finale della coagulazione, cioè il trombo.

Quindi possono essere impiegati nell'emofilia B. L'emicizumab è specifico per il fattore otto. Non funziona nell'emofilia B. L'emicizumab può essere utilizzato anche in altri difetti rari della coagulazione perché la sua azione avviene attraverso l'inibizione degli anticoagulanti naturali. Si verifica quindi un riequilibrio dell'emostasi, simile a quanto descritto all'inizio della discussione per la malattia epatica. Quindi è una novità; non è ancora disponibile. L'emicizumab non è ancora disponibile.

Detto questo, a meno che non abbiate una domanda specifica, posso passare all'ultimo punto, alla questione di una nuova terapia. I pazienti con emofilia hanno già goduto, anche in precedenza, nell'ultimo decennio, di un'eccellente qualità di vita. L'aspettativa di vita è simile a quella degli uomini nella popolazione generale.

Ma naturalmente, esistono alcuni problemi nella qualità della vita a causa delle diverse esigenze dei pazienti o della frequenza delle iniezioni. E ok, le iniezioni sottocutanee sono più facili, ma comunque rappresentano un fastidio. E quindi, i pazienti con emofilia desiderano essere curati.

Parlo con i miei pazienti di questo progresso miracoloso negli ultimi dieci anni. I pazienti dicono, ok, ok, è vero, è meglio, e beneficiano di questo progresso. Anche se il progresso negli anni passati è stato fantastico dall'inizio della mia lunga carriera. Come potete vedere, ho un futuro radioso alle spalle. Quindi ho visto e trattato l'emofilia in un'epoca in cui tutte queste terapie non erano disponibili.

Ma i pazienti con emofilia vogliono essere guariti. E per loro, la cura è la terapia genica. E la terapia genica è il trasferimento, la correzione del difetto genetico, il trasferimento con vettori che introducono nel corpo il gene corretto.

Per quanto riguarda i vettori, al momento esistono solo vettori virali. Il gene che produce il fattore otto o il fattore nove, che è attualmente il bersaglio principale nella terapia genica dell'emofilia. Raggiungono il fegato, e nel fegato stimolano la produzione del fattore otto o del fattore nove.

E infatti, siamo in una fase avanzata sia con la terapia genica per il fattore nove che per il fattore otto. Il fattore nove è stato il primo ad essere tentato negli studi di terapia genica. Perché? Perché il gene è più piccolo. Quindi era più facile trovare un vettore di terapia genica contenente questo gene relativamente piccolo. Il fattore otto ha richiesto più tempo perché è un gene più grande. Ma alla fine, questo problema è stato risolto. Quindi ora non è più un problema.

Ora abbiamo prove che in entrambi i casi esiste una produzione endogena da parte del transgene, dal nuovo gene del fattore nove e del fattore otto. Abbiamo evidenza di questa produzione endogena. I pazienti con emofilia in precedenza non erano in grado di produrli autonomamente. Ora il transgene può normalizzare la coagulazione ed evitare la necessità di terapia sostitutiva.

E molti di questi pazienti con emofilia hanno interrotto il trattamento profilattico, il trattamento precoce. Ma ci sono ancora alcuni problemi aperti, che meritano di essere menzionati. Non conosciamo diverse risposte.

Il primo, e probabilmente per me, il problema irrisolto più importante è che la terapia genica non può essere somministrata ai bambini; la terapia genica può essere somministrata solo agli adulti. Perché? Perché i transgeni vanno al fegato. E, naturalmente, non si integrano nel gene. I vettori di terapia genica vanno nei perisomi. E inoltre, naturalmente, se il fegato si rigenera. E il fegato dei bambini si rigenera, le loro cellule prendono il sopravvento, naturalmente, e il transgene scompare.

Quindi ora gli studi sono già stati condotti sugli adulti. E naturalmente, quando parlo con la madre o il paziente, di solito la madre o i bambini. Desiderano essere guariti più degli adulti. Anche gli adulti, naturalmente, ma i bambini desiderano molto di più una cura dall'emofilia. Quindi questo è il problema principale finora.

E per la ragione che ho menzionato, al momento, non vedo una soluzione. Questi studi sono stati condotti su adulti sopra i 20 anni circa, il che, naturalmente, è molto importante. E sono sicuro che il problema della terapia genica per l'emofilia sarà alla fine affrontato.

Ma al momento, voglio sottolineare una variabilità nel prodotto di terapia genica per l'emofilia che ho menzionato. Nessun prodotto di terapia genica per l'emofilia è autorizzato. Quindi è ancora sperimentale; si trova in una fase avanzata.

E ci sono anche alcune domande oltre a quelle che ho menzionato. Non si applica ai bambini. Quello è il vero obiettivo della cura dall'emofilia. Se pensate al problema è che i transgeni sono diretti al fegato. Quindi i transgeni della terapia genica causano alcuni problemi epatici, alcuni aumenti delle transaminasi.

Alcuni miei colleghi la chiamano "transaminite". Ma definirla "transaminite" significa banalizzare il fenomeno. Un aumento delle transaminasi significa che alcune cellule epatiche muoiono. Quindi questa è necrosi. Quindi sono un po' preoccupato. E quindi, è un problema.

È anche un problema, in particolare con la terapia genica per il fattore otto. C'è un certo declino nella produzione del fattore otto dal transgene dopo alcuni anni. Detto questo, la situazione ideale del trattamento con terapia genica per l'emofilia è una singola infusione endovenosa somministrata una volta per tutta la vita. Non accadrà. E sarà necessaria una ripetizione dell'infusione.

E qui ci sono problemi, perché, al momento, i vettori sono virus. E i virus inducono lo sviluppo di un anticorpo contro i virus. Esistono possibilità per affrontare questo problema. Ma non è qualcosa di molto piacevole. Naturalmente, sono sicuro che il problema sarà risolto.

E voglio sottolineare che lo sviluppo della terapia genica per l'emofilia, gli studi sono in fase avanzata. Ma nessuno ha raggiunto le approvazioni delle agenzie regolatorie. Né l'EMEA in Europa né la FDA negli Stati Uniti hanno già autorizzato questa terapia genica per l'emofilia, che non è disponibile se non in ambito sperimentale.

Dott. Anton Titov, MD: Esistono altre tecnologie che potrebbero arrivare forse in fase di ricerca per la terapia genica dell'emofilia che sono completamente diverse, che non richiedono il targeting al fegato?

Dott. Pier Mannucci, MD: Ci sono tentativi, ad esempio, di veicolare i transgeni attraverso microvescicole. Ma al momento, ci sono solo due studi. Tutti gli studi che sono attualmente in corso si basano sui vettori virali adeno-associati.

C'è un tentativo di utilizzare il lentivirus. Questo è il virus, naturalmente, che causa l'HIV e l'AIDS. Ma i vettori lentivirali sarebbero nudi, naturalmente. Avrebbero vantaggi o svantaggi. Il vantaggio sarebbe che i lentivirus si integrerebbero nel DNA. Quindi potrebbero essere utilizzati anche nei bambini.

Ma lo svantaggio è che l'integrazione nel genoma potrebbe non causare problemi ma potrebbe causarne alcuni. Quindi, la formazione di oncogeni come accadde molti anni fa. Il caso di quel ragazzo, non ricordo, in Pennsylvania, penso sia stato risolto. Accadde, se ricordo bene, nel primo decennio del terzo millennio. E quel problema è stato risolto.

Finora, gli effetti collaterali che ho menzionato sono stati malattia epatica, principalmente malattia epatica. Inoltre, il fatto che sviluppino anticorpi contro il virus. Quindi, penso, finora, tutto bene, diciamo, negli ultimi dieci anni. Naturalmente, abbiamo bisogno di una valutazione a lungo termine dei pazienti con emofilia dopo la terapia genica. Quindi è ancora prematuro trarre conclusioni.

Dirò che ne sono molto soddisfatto. L'agenzia regolatoria differisce nella valutazione con i produttori di questi prodotti di terapia genica. Sono molto lenti nel processo di approvazione. E continuano a chiedere un follow-up più lungo.

Sono sicuro che Biomarin Pharmaceutical si aspetta che il prodotto di terapia genica per l'emofilia sia autorizzato entro un anno. È Biomarin, un produttore del prodotto di terapia genica per il fattore otto. Prevedono anche che la terapia genica per l'emofilia costerà 2 milioni. E ancora, un piccolo commento. È una somma enorme.

Ma se viene effettuata una volta nella vita, il costo della cura per l'emofilia è comunque sostanziale. E quindi penso che probabilmente ne varrà la pena, ma solo se viene somministrata una sola volta nella vita. E finora, abbiamo visto dati progressivi.

Inoltre, c'è molta variabilità tra i pazienti tra più di 100 pazienti con emofilia trattati nello studio clinico di fase tre per la terapia genica del fattore otto con Biomarin. C'è stato almeno un paziente che semplicemente non ha risposto affatto. Altri pazienti hanno risposto con un enorme livello di produzione del fattore otto, che poi si è stabilizzato.

Ma in generale, il livello medio di produzione del fattore otto dopo la terapia genica era di circa il 20% al 30%. Questo è più che sufficiente per evitare sanguinamenti spontanei. Potrebbero aver bisogno di un trattamento aggiuntivo con fattore otto per interventi chirurgici.

Ma il problema è che c'è una lenta scomparsa dell'effetto del trattamento. E anche la bassa capacità di prevedere la variabilità delle risposte: la mia risposta vs. la tua risposta vs. la sua risposta. Quindi questa è ancora una questione aperta.

E se fossi io, attenderei altro un buon anno, se non di più, per autorizzare questa terapia genica per l'emofilia. Non lo so. Potrebbero esserci alcuni problemi, incidentalmente.

Dott. Anton Titov, MD: Beh, potrebbero volerci altri cinque o 10 anni prima che la terapia genica per l'emofilia possa essere autorizzata?

Dott. Pier Mannucci, MD: No, forse sono troppo pessimista; 5 o 10 anni è troppo pessimista, probabilmente. Ma voglio dire, non ho una sfera di cristallo per prevedere. E certamente, spero che nonostante la pressione proveniente dal produttore della terapia genica per l'emofilia, ma anche da alcuni pazienti, preferirei essere molto cauto.

Quindi di nuovo, anche perché dobbiamo considerare che, come ho menzionato prima, ciò che è accaduto negli ultimi 30 anni è stato in un certo senso miracoloso. E questi trattamenti per l'emofilia e altri sono disponibili. Ma anche con ciò che è disponibile, il fattore otto e il fattore nove a emivita prolungata, l'emicizumab (Hemlibra). C'è stato un progresso tremendo nel trattamento dell'emofilia.

Quindi c'è anche il fatto che sono sicuro che le agenzie regolatorie prendano in considerazione. Non abbiamo a che fare con una malattia disperata, per la quale non esiste trattamento come per molte malattie neurologiche. Vale la pena correre un rischio lì perché non c'è altro trattamento, come nella distrofia muscolare, per fare un esempio.

La situazione è meno drammatica per la fibrosi cistica, o l'emofilia, o la talassemia. Quelle malattie sono le malattie monogeniche più frequenti. Per quelle malattie, non c'è un'aspettativa di vita simile a quella delle persone nella popolazione generale.

Quindi di nuovo, questo deve essere preso in considerazione, in particolare da quelli come me, che sono piuttosto anziani. Come ho detto, ho un futuro radioso alle spalle. Quindi questa è la mia visione personale. Quindi i miei colleghi e alcuni pazienti potrebbero avere un atteggiamento audace.