Esperto di spicco nel carcinoma mammario e nella scoperta precoce di farmaci, il Dottor Giuseppe Curigliano, MD, illustra i progressi più recenti nel trattamento del carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali e negativo per HER2. Descrive in dettaglio l'impiego di inibitori di PI3K alfa come l'alpelisib per pazienti con mutazioni specifiche e sottolinea il potenziale rivoluzionario dei coniugati anticorpo-farmaco (ADCs, antibody-drug conjugates) come il trastuzumab deruxtecan. Queste terapie "a cavallo di Troia" veicolano chemioterapici ad alta potenza direttamente alle cellule tumorali, migliorando l'efficacia e riducendo la tossicità. Il Dottor Curigliano discute inoltre il futuro dei modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni per via orale (SERDs), che promettono una migliore qualità di vita e aderenza terapeutica per i pazienti.
Trattamenti Avanzati per il Carcinoma Mammario Oromo-Positivo, HER2-Negativo
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- Inibitori di PI3K per il Carcinoma Mammario Mutato
- Cosa Sono i Coniugati Anticorpo-Farmaco?
- Meccanismo d'Azione dei Coniugati Anticorpo-Farmaco
- Studi Clinici Futuri per il Carcinoma Mammario ER-Positivo
- La Promessa della Terapia Orale con SERD
- L'Approccio Agnostic nel Trattamento dei Tumori
Inibitori di PI3K per il Carcinoma Mammario Mutato
Per le pazienti con carcinoma mammario ormono-recettore positivo e HER2-negativo, una nuova opzione terapeutica significativa prevede il targeting di specifiche mutazioni genetiche. Il Dott. Giuseppe Curigliano, MD, spiega che circa il 41% di queste pazienti presenta una mutazione nella via di segnalazione di PI3K. Per questa popolazione di pazienti, l'inibitore alfa-selettivo di PI3K alpelisib, in combinazione con la terapia endocrina fulvestrant, ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da progressione. Questo rappresenta un passo verso strategie di trattamento più personalizzate e guidate da biomarcatori per il carcinoma mammario avanzato.
Cosa Sono i Coniugati Anticorpo-Farmaco?
Una nuova classe rivoluzionaria di farmaci per il trattamento del carcinoma mammario è rappresentata dai coniugati anticorpo-farmaco (ADC, dall'inglese Antibody-Drug Conjugates). Come descritto dal Dott. Giuseppe Curigliano, MD, questi includono farmaci come sacituzumab govitecan, trastuzumab deruxtecan e ladiratuzumab vedotin. Queste molecole complesse sono progettate per combinare la precisione di targeting di un anticorpo monoclonale con il potente effetto citotossico della chemioterapia. Il loro sviluppo segna un cambiamento significativo nell'approccio degli oncologi alla somministrazione di agenti citotossici.
Meccanismo d'Azione dei Coniugati Anticorpo-Farmaco
Il meccanismo d'azione dei coniugati anticorpo-farmaco è elegantemente semplice ma altamente efficace, spesso descritto come una strategia del "cavallo di Troia". Il Dott. Giuseppe Curigliano, MD, spiega che la componente anticorpale è ingegnerizzata per cercare e legarsi a un segnale specifico, o antigene, sulla superficie della cellula tumorale. Una volta legato, l'intero complesso viene internalizzato dalla cellula. L'anticorpo è coniugato a un carico molto elevato di agenti chemioterapici, che vengono poi rilasciati direttamente all'interno della cellula tumorale. Questo rilascio mirato risparmia i tessuti sani, risultando in un indice terapeutico più elevato e una tossicità complessiva significativamente inferiore rispetto alla chemioterapia tradizionale.
Studi Clinici Futuri per il Carcinoma Mammario ER-Positivo
L'applicazione dei coniugati anticorpo-farmaco si sta espandendo a nuovi gruppi di pazienti attraverso la ricerca clinica in corso. Il Dott. Giuseppe Curigliano, MD, evidenzia lo studio DESTINY-Breast06, uno studio clinico prospettico randomizzato per pazienti con carcinoma mammario ER-positivo che hanno progredito dopo trattamento con inibitori di CDK4/6. In questo studio, le pazienti vengono randomizzate a ricevere l'ADC trastuzumab deruxtecan—anche se presentano solo un'espressione molto bassa dell'antigene HER2—o la chemioterapia standard scelta dallo sperimentatore. Questo studio potrebbe ridefinire la sequenza terapeutica e il testing dei biomarcatori per questo ampio gruppo di pazienti.
La Promessa della Terapia Orale con SERD
Oltre ai coniugati anticorpo-farmaco, il futuro della terapia endocrina per il carcinoma mammario ormono-positivo è in evoluzione. Il Dott. Curigliano indica lo sviluppo di nuovi Degradatori Orali del Recettore degli Estrogeni (SERD, dall'inglese Selective Estrogen Receptor Degraders). Questi farmaci di nuova generazione svolgono la stessa funzione delle terapie endocrine iniettabili esistenti, ma possono essere assunti per via orale. Questo passaggio a una formulazione orale dovrebbe migliorare notevolmente la qualità di vita della paziente e la compliance misurabile al regime terapeutico a lungo termine, cruciale per la gestione di questa malattia cronica.
L'Approccio Agnostic nel Trattamento dei Tumori
L'innovazione dei coniugati anticorpo-farmaco fa parte di una tendenza trasformativa più ampia in oncologia nota come approccio "tumor-agnostic" o "istologia-agnostic". Come discusso dal Dott. Giuseppe Curigliano, MD, questa strategia prevede il trattamento del cancro in base alle caratteristiche molecolari specifiche di un tumore, piuttosto che solo sul suo tessuto di origine. Sebbene i coniugati radiofarmaceutici siano stati utilizzati in questo modo per altri tumori, il Dott. Curigliano è convinto che un approccio simile, guidato da biomarcatori, diventerà una parte standard del trattamento del carcinoma mammario nel prossimo futuro, offrendo nuove speranze per le pazienti con malattia avanzata.
Trascrizione Completa
Dott. Anton Titov, MD: Lei dirige il Programma di Scoperta Precoce di Farmaci presso l'Istituto Europeo di Oncologia e si concentra specificamente sul trattamento del carcinoma mammario e di altri tumori solidi. Potremmo discutere i progressi nel trattamento del carcinoma mammario nelle tre principali situazioni? Il carcinoma mammario ormono-recettore positivo, il carcinoma mammario HER2-neu positivo e il carcinoma mammario triplo negativo, che storicamente ha avuto una prognosi molto difficile. Forse potremmo iniziare con il carcinoma mammario positivo per i recettori degli estrogeni e del progesterone, ma HER2/neu negativo. Cosa c'è di nuovo all'orizzonte nel trattamento per quelle pazienti con carcinoma mammario?
Dott. Giuseppe Curigliano, MD: Ciò che possiamo menzionare per quelle pazienti è l'opportunità di utilizzare inibitori alfa-selettivi della PI3 chinasi. Sappiamo che il 41% di quelle pazienti presenta una mutazione della chinasi PI3K. In questa popolazione di pazienti, è possibile combinare Alpelisib, che è un inibitore alfa-selettivo della PI3 chinasi, con fulvestrant. Ciò porta al miglioramento della sopravvivenza libera da progressione.
Devo confessare che in futuro, anche nel carcinoma mammario ER-positivo, si potrebbe avere l'opportunità di utilizzare coniugati anticorpo-farmaco. In realtà, è in corso uno studio clinico prospettico randomizzato (DESTINY-Breast06) per quelle pazienti che progrediscono dopo trattamento con inibitori di CDK4/6. Vengono randomizzate a trastuzumab deruxtecan anche se presentano un'espressione molto bassa dell'antigene HER2/neu. L'altro braccio dello studio prevede chemioterapia a scelta dello sperimentatore.
Quindi questi sono trattamenti per il carcinoma mammario all'orizzonte che potremmo avere in breve tempo. Potremmo avere queste terapie per il carcinoma mammario tra cinque anni, forse i nuovi SERD orali (Degradatori Orali del Recettore degli Estrogeni). Specificamente, questi sono degradatori del recettore degli estrogeni che possono essere assunti per via orale con una migliore qualità di vita e una compliance misurabile per le pazienti.
Dott. Anton Titov, MD: Questo è molto interessante. Lei menziona una tipologia completamente nuova di farmaci coniugati, i medicinali coniugati anticorpo-farmaco. Cosa sono i coniugati anticorpo-farmaco?
Dott. Giuseppe Curigliano, MD: Specificamente, i coniugati anticorpo-farmaco sono sacituzumab govitecan, trastuzumab deruxtecan e ladiratuzumab vedotin.
Dott. Anton Titov, MD: E qual è il principio alla base di questa nuova classe di farmaci per il carcinoma mammario?
Dott. Giuseppe Curigliano, MD: È come un cavallo di Troia. Si mira a un segnale specifico sulla cellula del carcinoma mammario. L'anticorpo è coniugato con un carico molto elevato di agenti chemioterapici che andranno direttamente nelle cellule tumorali, risparmiando il tessuto normale. Quindi si avrà un indice terapeutico più elevato e una tossicità inferiore della chemioterapia per il carcinoma mammario.
Dott. Anton Titov, MD: Sembra un paradigma molto rivoluzionario. Esistono anche coniugati anticorpali con radiofarmaci ad azione locale. Sono già stati utilizzati in medicina.
Dott. Giuseppe Curigliano, MD: Questo è un nuovo approccio al trattamento del cancro. Possiamo chiamarlo approccio agnostic. Sono abbastanza sicuro che in futuro avremo un approccio simile anche nel carcinoma mammario.