Questa revisione completa della ricerca medica dimostra che raggiungere livelli estremamente bassi di colesterolo LDL—fino a 15-20 mg/dL—non solo è sicuro, ma riduce significativamente il rischio cardiovascolare oltre gli obiettivi terapeutici attuali. Numerosi studi ampi che coinvolgono oltre 100.000 pazienti mostrano che ridurre l'LDL a questi livelli senza precedenti diminuisce infarti, ictus e decessi cardiovascolari del 20-65% senza aumentare gli effetti collaterali gravi. Lo sviluppo di nuovi farmaci come gli inibitori di PCSK9 e l'inclisiran rende ora raggiungibili questi livelli ultra-bassi per i pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

Quanto può scendere il colesterolo LDL? Sicurezza e benefici dei livelli estremamente bassi

Indice

• Introduzione: Perché il colesterolo LDL è importante
• Metabolismo dell'LDL e aterosclerosi: le basi
• Farmaci comuni per ridurre l'LDL
• Prospettiva storica sull'LDL basso
• Cosa definisce LDL basso ed estremamente basso
• Perché l'LDL estremamente basso è ora possibile
• Risultati degli studi: esiti promettenti con LDL estremamente basso
• Affrontare le preoccupazioni sulla sicurezza
• Direzioni future e ricerca in corso
• Cosa significa per i pazienti
• Limitazioni degli studi
• Raccomandazioni per i pazienti
• Informazioni sulla fonte

Introduzione: Perché il colesterolo LDL è importante

L'ipercolesterolemia, in particolare l'elevazione del colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità), è da tempo riconosciuta come un importante fattore di rischio per le malattie cardiache. La coronaropatia rimane la principale causa di morte negli Stati Uniti, responsabile di circa 400.000 decessi ogni anno, con forti legami con alti livelli di colesterolo.

Circa 73,5 milioni di adulti americani presentano colesterolo LDL elevato. Le linee guida attuali raccomandano un obiettivo di LDL di 70 mg/dL per le persone a più alto rischio cardiovascolare. Tuttavia, anche quando i pazienti raggiungono questo obiettivo con terapia con statine ad alta intensità, persiste un rischio cardiovascolare significativo—ciò che i medici chiamano "rischio residuo".

I precedenti tentativi di spingere i livelli di LDL più in basso con la monoterapia con statine erano limitati dall'aumento degli effetti collaterali a dosi più elevate. Con i nuovi progressi in medicina clinica, in particolare gli inibitori di PCSK9, è ora possibile raggiungere livelli di LDL fino a 15 mg/dL, sollevando importanti interrogativi su quanto in basso dovremmo mirare per una protezione cardiaca ottimale.

Metabolismo dell'LDL e aterosclerosi: le basi

Il colesterolo LDL è il marker più importante dell'aterosclerosi (l'accumulo di placca nelle arterie). Un metabolismo dell'LDL alterato porta a coronaropatia che può essere fatale, specialmente nei pazienti con diabete.

Lo sviluppo dell'aterosclerosi è un processo complesso in cui l'LDL svolge un ruolo centrale. L'LDL causa danno endoteliale (danno al rivestimento interno dei vasi sanguigni) che favorisce la progressione e la formazione di strie lipidiche. L'aterosclerosi colpisce principalmente arterie di media e grande dimensione ed è caratterizzata da modificazione delle cellule muscolari lisce, cellule schiumose, cellule endoteliali, globuli bianchi e accumulo lipidico.

La ricerca ha rivelato che l'infiammazione correlata ai lipidi potrebbe essere un mediatore fondamentale per l'aterosclerosi. I siti più probabili per la formazione di placca sono le regioni che subiscono basso stress endoteliale piuttosto che aree con alto stress. Man mano che le placche crescono nel lume arterioso, subiscono stress sempre più elevati man mano che l'apertura si restringe, contribuendo infine alla destabilizzazione della placca.

Farmaci comuni per ridurre l'LDL

Diverse classi di farmaci aiutano a ridurre il colesterolo LDL:

• Statine: Questi farmaci inibiscono l'enzima HMG-CoA reduttasi, l'enzima che controlla la velocità nella biosintesi del colesterolo. Le statine abbassano l'LDL-C e i trigliceridi mentre aumentano leggermente l'HDL. Sono lo standard di cura per il trattamento della dislipidemia, sebbene possano causare danno epatico, dolore muscolare e aumento del rischio di diabete mellito di tipo 2.
• Ezetimibe: Questo farmaco previene l'assorbimento degli acidi biliari nell'intestino tenue, abbassa l'LDL, aumenta leggermente l'HDL e, in piccola parte, riduce i trigliceridi. L'ezetimibe può causare mialgia (dolore muscolare) e dolore addominale.
• Inibitori di PCSK9: La Proproteina Convertasi Subtilisina/Kexina di tipo 9 (PCSK9) causa la degradazione dei recettori LDL nel fegato. Alirocumab ed evolocumab sono due anticorpi monoclonali diretti contro PCSK9, prevenendo la degradazione dei recettori LDL. Gli effetti collaterali possono includere rinofaringite, reazioni nei siti di iniezione, sintomi simil-influenzali e indolenzimento muscolare.

Altri farmaci come i fibrati, le resine sequestranti gli acidi biliari e la niacina sono anch'essi utilizzati per abbassare il colesterolo LDL.

Prospettiva storica sull'LDL basso

Individui con condizioni genetiche come l'ipobetalipoproteinemia e la mutazione di PCSK9 hanno ereditato una protezione naturale dalla coronaropatia grazie a livelli naturalmente bassi di LDL e conseguentemente minore incidenza di aterosclerosi. Pazienti con una completa deficienza di PCSK9 sono stati riportati avere livelli di LDL-C nell'intervallo di 15 mg/dL senza effetti avversi.

Evidenze antropologiche mostrano che quasi 10.000 anni fa, i nostri antenati cacciatori-raccoglitori—che consumavano principalmente noci, frutta, verdura e carne di animali selvatici—erano liberi da aterosclerosi con livelli medi di colesterolo di 50-75 mg/dL. Solo dopo la rivoluzione agricola gli umani moderni divennero dipendenti da cibi processati, zuccheri raffinati e carboidrati.

Persino la carne che consumiamo oggi proviene da animali alimentati con cereali processati e mais che rendono la carne carente di acidi grassi omega-3. In questo periodo relativamente breve, si sono verificate massicce modificazioni dietetiche senza tempo sufficiente per adattamenti genetici a gestire l'eccesso di colesterolo, causando l'aumento dei livelli medi di colesterolo sierico a circa 220-230 mg/dL.

Cosa definisce LDL basso ed estremamente basso

Un livello di LDL-C inferiore a 50 mg/dL è considerato basso mentre un livello inferiore a 20 mg/dL è considerato estremamente basso. Il trattamento ipolipemizzante intensivo è risultato arrestare la progressione dell'aterosclerosi rispetto al trattamento ipolipemizzante moderato.

La ricerca mostra che la regressione della placca aterosclerotica si verifica a livelli di LDL inferiori a 2,5 mmol/l (circa 97 mg/dL). Lo studio GLAGOV ha riportato che pazienti che ricevevano evolocumab in aggiunta alla terapia con statine di base dimostravano regressione della placca nel 64,3% dei pazienti rispetto al 47,3% con placebo dopo 76 settimane di terapia.

Nonostante le preoccupazioni, livelli estremamente bassi di LDL non influenzano il funzionamento cerebrale perché la regolazione del colesterolo nel cervello è separata dal colesterolo periferico. La barriera emato-encefalica è impermeabile al colesterolo circolatorio, significando che il cervello fa affidamento sulla propria produzione di colesterolo piuttosto che sul colesterolo ematico.

Perché l'LDL estremamente basso è ora possibile

La maggior parte degli studi sulle statine ha mostrato una riduzione media del rischio relativo del 31%, significando che rimane il 69% del rischio relativo. Nonostante l'uso diffuso delle statine, le malattie cardiovascolari e gli ictus sono responsabili del 25% dei decessi mondiali, indicando la necessità di affrontare il rischio residuo.

Una meta-analisi dei collaboratori dei Cholesterol Treatment Trialists (CTT) ha riportato che una riduzione di 1 mmol per litro nei livelli di colesterolo LDL risulta in una diminuzione consistente del 20-25% del rischio di eventi cardiovascolari maggiori, con una diminuzione della mortalità totale del 12%.

Lo studio PROVE IT-TIMI ha notato un rischio CV residuo del 22,4% nonostante la riduzione dell'LDL-C a 62 mg/dL. Recentemente, gli inibitori di PCSK9 sono emersi come un'alternativa promettente per raggiungere livelli di LDL inferiori agli obiettivi attuali. La monoterapia con statine upregola PCSK9 in media del 25-35%, insieme ai recettori LDL negli epatociti, il che controbilancia gli effetti benefici delle statine. Gli inibitori di PCSK9 mitigano questo effetto di controbilanciamento quando combinati con le statine.

Risultati degli studi: esiti promettenti con LDL estremamente basso

Numerosi trial hanno investigato gli esiti con livelli di LDL inferiori a quelli raccomandati con risultati promettenti:

• Trial TNT: Ha mostrato una riduzione altamente significativa degli eventi cardiovascolari maggiori con livelli di LDL discendenti, con una diminuzione del 22% negli endpoint cardiovascolari combinati e riduzione del 20% nei decessi cardiaci con livelli di LDL più bassi.
• Trial IMPROVE-IT: 18.144 partecipanti con sindrome coronarica acuta sono stati assegnati a simvastatina (40mg) più ezetimibe (10mg) o simvastatina (40mg) più placebo. A sette anni, il tasso di eventi cardiovascolari combinati era significativamente più basso nel gruppo simvastatina-più-ezetimibe (32,7% versus 34,7%).
• Trial JUPITER: Ha confrontato gli esiti clinici in pazienti trattati con rosuvastatina che raggiungevano LDL-C inferiore a 50 mg/dL versus quelli che non lo raggiungevano. Lo studio ha rivelato una riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori del 65% tra quelli che raggiungevano LDL-C <50 mg/dL e del 44% per il resto della coorte.

Uno studio del 2007 ha trovato che le statine miglioravano la sopravvivenza non solo nei pazienti che le assumevano al livello basale ma anche in quelli con LDL-C inferiore a 40 mg/dL, senza aumento del rischio di enzimi epatici elevati, malignità o rabdomiolisi.

Affrontare le preoccupazioni sulla sicurezza

Precedenti studi clinici avevano riportato aumentate incidenze di eventi avversi con LDL-C estremamente basso, inclusi ictus emorragici, demenza, depressione, ematuria (sangue nelle urine) e cancri. Tuttavia, ricerche più recenti forniscono dati rassicuranti:

Il Dallas Heart Study (n = 12.887), uno studio di popolazione su 15 anni, ha trovato che la mutazione di PCSK9 è associata a livelli di LDL significativamente bassi. Persone con mutazione di PCSK9 mostravano bassa incidenza di CAD (riduzione dell'88% nei pazienti neri e 47% nei bianchi) senza aumento di ictus emorragico o cancro.

Una meta-analisi di Boekholdt et al. ha riportato un aumento del rischio di ictus emorragico in quelli con livelli di LDL molto bassi rispetto a livelli moderatamente bassi. Tuttavia, il numero assoluto era basso e la potenza statistica insufficiente per trarre conclusioni definitive. Il rischio significativamente più basso di eventi cerebrovascolari superava il potenziale per ictus emorragico.

Uno Studio di Fase 3 su Evolocumab non ha mostrato aumento di eventi avversi nonostante un livello mediano di LDL di 26-36 mg/dL per 12 settimane. Il trial FOURIER ha mostrato una significativa riduzione dell'LDL da un valore basale di 92 mg/dL a 30 mg/dL con evolocumab, con una significativa diminuzione degli eventi cardiovascolari maggiori senza maggior aumento di eventi avversi.

Direzioni future e ricerca in corso

Sebbene i livelli di LDL-C bassi ed estremamente bassi siano ampiamente supportati, permangono preoccupazioni sui loro effetti a lungo termine che necessitano ulteriore esplorazione. Il mistero dietro vantaggi e svantaggi dell'esposizione prolungata a livelli di LDL bassi indotti farmacologicamente deve essere svelato.

Un ritrovamento comune tra gli studi di riduzione dell'LDL era il ritardo temporale tra l'inizio della riduzione dell'LDL e la comparsa dei pieni benefici clinici riguardo alla riduzione del rischio, presentando un altro gap nella comprensione del legame tra riduzione dell'LDL-C e riduzione del rischio CV.

Ridurre il colesterolo LDL a livelli molto bassi con la monoterapia a base di statine solleva preoccupazioni di sicurezza in alcuni pazienti. Sebbene gli inibitori di PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9) siano emersi come soluzione, la loro costo-efficacia rimane discutibile. Gli effetti immunogenici degli inibitori di PCSK9, che variano da lievi reazioni locali al sito di iniezione fino ad anafilassi e perdita di efficacia del farmaco, necessitano di ulteriori approfondimenti.

La strategia terapeutica che coinvolge l'RNA interferente piccolo (small interfering RNA, siRNA) diretto contro PCSK9 ha attirato l'attenzione. Inclisiran, un nuovo farmaco terapeutico che inibisce PCSK9 attraverso l'interferenza dell'RNA, ha mostrato risultati incoraggianti con una riduzione media del colesterolo LDL del 51% con un regime di sole 2 dosi in 9 mesi nello studio di fase 2 ORION-1.

Implicazioni per i Pazienti

Questa ricerca indica che per i pazienti ad alto rischio cardiovascolare, raggiungere livelli di colesterolo LDL significativamente inferiori agli obiettivi attuali può fornire una protezione aggiuntiva sostanziale contro infarti, ictus e morte cardiovascolare. La possibilità di raggiungere in sicurezza livelli di colesterolo LDL fino a 15-30 mg/dL rappresenta un cambiamento di paradigma nel trattamento del colesterolo.

I pazienti con ipercolesterolemia familiare, malattia cardiovascolare accertata o multipli fattori di rischio possono trarre beneficio dal discutere obiettivi di colesterolo LDL più aggressivi con i loro operatori sanitari. Lo sviluppo di nuovi farmaci come gli inibitori di PCSK9 e trattamenti emergenti come l'inclisiran offrono nuove opzioni per i pazienti che non tollerano le statine ad alto dosaggio o che necessitano di un'ulteriore riduzione del colesterolo LDL.

I dati di sicurezza provenienti da numerosi ampi studi dovrebbero rassicurare i pazienti sul fatto che raggiungere livelli di colesterolo LDL molto bassi non sembra causare effetti collaterali significativi o rischi per la salute, contrariamente alle precedenti preoccupazioni riguardanti il colesterolo estremamente basso.

Limitazioni dello Studio

Sebbene le evidenze a supporto di livelli di colesterolo LDL estremamente bassi siano convincenti, è necessario riconoscere diverse limitazioni. La maggior parte degli studi ha periodi di follow-up relativamente brevi (tipicamente 1-5 anni), pertanto gli effetti a lunghissimo termine del mantenimento di livelli di colesterolo LDL inferiori a 20 mg/dL per decenni rimangono sconosciuti.

Molti studi sono stati finanziati da aziende farmaceutiche che producono inibitori di PCSK9, potenzialmente introducendo un bias. Il costo dei nuovi farmaci rimane proibitivamente alto per molti pazienti, limitando l'applicabilità nel mondo reale.

Inoltre, la maggior parte della ricerca si è concentrata su popolazioni ad alto rischio, quindi i benefici del colesterolo LDL estremamente basso negli individui a rischio più basso sono meno chiari. La durata ottimale del trattamento con inibitori di PCSK9 per mantenere la riduzione del rischio non è stata stabilita.

Raccomandazioni per i Pazienti

Sulla base di questa revisione completa delle evidenze, i pazienti dovrebbero considerare quanto segue:

1. Discutere il proprio rischio cardiovascolare personale con il proprio operatore sanitario per determinare se obiettivi di colesterolo LDL più aggressivi siano appropriati per voi
2. Se avete una malattia cardiaca accertata o un rischio molto elevato, chiedete informazioni sulla terapia di combinazione che include statine e nuovi farmaci
3. Non esitate a discutere gli effetti collaterali dei farmaci per il colesterolo—potrebbero essere disponibili nuove opzioni se non tollerate le statine tradizionali
4. Ricordate che le modifiche dello stile di vita, inclusa dieta, esercizio fisico e cessazione del fumo, rimangono fondamentali per la salute cardiovascolare indipendentemente dall'uso di farmaci
5. Rimanete informati sui nuovi sviluppi nel trattamento del colesterolo, poiché è un campo in rapida evoluzione

I pazienti dovrebbero lavorare a stretto contatto con il proprio team sanitario per personalizzare il trattamento in base al proprio profilo di rischio specifico, alla tolleranza ai farmaci e alle preferenze personali.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: Sicurezza ed Efficacia di Livelli Estremamente Bassi di Colesterolo LDL e le sue Prospettive nel Trattamento dell'Iperlipidemia

Autori: Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, e Raktim K. Ghosh

Pubblicazione: Journal of Lipids, Volume 2018, Articolo ID 8598054, 8 pagine

Nota: Questo articolo a misura di paziente si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria e mira a rappresentare fedelmente il contenuto scientifico originale rendendolo accessibile a pazienti istruiti.