L'immunoterapia, in particolare gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), è emersa come un trattamento promettente per alcuni sottotipi di carcinoma mammario. Studi chiave dimostrano che l'aggiunta di farmaci come il pembrolizumab alla chemioterapia migliora significativamente gli esiti per le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)—aumentando i tassi di risposta patologica completa del 14–38% nella malattia in stadio precoce e prolungando la sopravvivenza nei casi metastatici PD-L1-positivi. Per il carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali (HR+), HER2-negativo, le combinazioni di immunoterapia hanno raddoppiato i tassi di pCR nelle pazienti ad alto rischio. Tuttavia, i benefici dipendono da biomarcatori come l'espressione di PD-L1, e gli effetti collaterali immuno-correlati richiedono un'attenta gestione.

Immunoterapia nel carcinoma mammario: trattamenti attuali e progressi

Indice

• Introduzione: perché l'immunoterapia è importante
• Come funziona l'immunoterapia contro il cancro
• Immunoterapia nel carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)
• Immunoterapia nel carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali
• Implicazioni per le pazienti
• Sfide e limitazioni attuali
• Raccomandazioni per le pazienti
• Informazioni sulla fonte

Introduzione: perché l'immunoterapia è importante

Il carcinoma mammario rimane la seconda causa di morte per cancro negli Stati Uniti, nonostante i progressi nella diagnosi e nel trattamento. I tassi di incidenza sono in aumento, specialmente nelle donne sotto i 50 anni. Le terapie tradizionali non funzionano ugualmente bene per tutti i sottotipi, che includono:

• HR+/HER2- (positivo per i recettori ormonali, HER2-negativo): 65% dei casi
• HER2-positivo: meno comune
• Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC): carente di recettori per estrogeni, progesterone e HER2

Il TNBC è particolarmente aggressivo, con un tasso di recidiva a distanza del 30–35% entro 3 anni per le pazienti in stadio precoce e una sopravvivenza a 5 anni del solo 64%. L'immunoterapia—che sfrutta il sistema immunitario per combattere il cancro—ha rivoluzionato il trattamento del melanoma e del carcinoma polmonare, ma è arrivata più tardi per il carcinoma mammario. Nel 2021, il pembrolizumab è diventato il primo immunoterapico approvato dalla FDA per il TNBC, utilizzato insieme alla chemioterapia. Questa rassegna spiega come funzionano questi trattamenti, quali pazienti beneficiano di più, e i risultati chiave degli studi clinici che modellano l'attuale assistenza.

Come funziona l'immunoterapia contro il cancro

I farmaci immunoterapici chiamati inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) bloccano proteine come PD-1 o PD-L1 che le cellule tumorali usano per "nascondersi" dalle cellule immunitarie. Normalmente, quando PD-L1 sulle cellule tumorali si lega a PD-1 sui linfociti T (un tipo di cellula immunitaria), invia un segnale di "spegnimento". Gli ICI prevengono questo legame, permettendo ai linfociti T di riconoscere e distruggere le cellule tumorali.

Combinare gli ICI con la chemioterapia aumenta l'efficacia. La chemioterapia uccide le cellule tumorali, rilasciando proteine tumorali che allertano il sistema immunitario. Gli ICI poi attivano i linfociti T per attaccare le cellule tumorali rimanenti. Tuttavia, questa attivazione può causare eventi avversi immuno-correlati (irAE), dove il sistema immunitario attacca i tessuti sani. Questi vanno da eruzioni cutanee a condizioni autoimmuni severe e si verificano nel 7–82% delle pazienti a seconda del regime.

Vengono utilizzati tre principali tipi di ICI:

• Inibitori di PD-1: Nivolumab, pembrolizumab
• Inibitori di PD-L1: Atezolizumab, durvalumab
• Inibitore di CTLA-4: Ipilimumab

Immunoterapia nel carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)

Il TNBC manca di bersagli per la terapia ormonale, rendendo la chemioterapia l'opzione primaria fino all'emergere dell'immunoterapia. Il TNBC spesso risponde agli ICI grazie al suo alto carico di mutazioni tumorali (TMB), che crea più bersagli per le cellule immunitarie. I benefici sono maggiori quando il trattamento inizia precocemente.

TNBC in stadio precoce

Per il TNBC in stadio II-III, aggiungere pembrolizumab alla chemioterapia neoadiuvante (pre-operatoria) è ora standard. Studi chiave:

• KEYNOTE-522 (1.174 pazienti): Pembrolizumab + chemio ha aumentato i tassi di risposta patologica completa (pCR) dal 51% al 65%. Dopo 5 anni, la sopravvivenza libera da eventi (nessuna recidiva/progressione) era dell'81,3% vs. 72,3% con la sola chemio—una riduzione del rischio del 37%.
• IMpassion031 (333 pazienti): Atezolizumab + chemio ha migliorato la pCR dal 41% al 58%.
• I-SPY2 (114 pazienti): Pembrolizumab + chemio ha raddoppiato i tassi di pCR (60% vs. 20%).

Le pazienti che raggiungono la pCR hanno avuto i migliori esiti a lungo termine. Effetti collaterali immuno-correlati severi si sono verificati nel 9–82% delle pazienti tra gli studi.

TNBC dopo trattamento e avanzato

Per le pazienti con malattia residua dopo terapia neoadiuvante:

• Il pembrolizumab mostra beneficio, specialmente in quelle con cancro residuo moderato (84% sopravvivenza a 3 anni vs. 30% in malattia ad alta residua).
• L'atezolizumab ha fallito nello studio IMpassion030: Nessun miglioramento della sopravvivenza vs. sola chemio (12,8% vs. 11,4% sopravvivenza libera da malattia).

Per il TNBC metastatico (847–943 pazienti tra gli studi):

• KEYNOTE-355: Pembrolizumab + chemio ha migliorato la sopravvivenza nelle pazienti PD-L1-positive (CPS ≥10): Sopravvivenza globale mediana (OS) 23,0 vs. 16,1 mesi; sopravvivenza libera da progressione (PFS) 9,7 vs. 5,6 mesi.
• IMpassion130: Atezolizumab + chemio ha esteso la PFS (7,2 vs. 5,5 mesi) ma non l'OS complessivo. I sottogruppi PD-L1-positivi hanno visto guadagni in OS (25,4 vs. 17,9 mesi).
• IMpassion131: Atezolizumab + paclitaxel non ha mostrato beneficio (PFS 5,7 vs. 5,6 mesi).

Lo stato di PD-L1 è critico: Solo le pazienti PD-L1-positive beneficiano consistentemente. Effetti collaterali immuno-correlati severi si sono verificati nel 5,3–7,5% delle pazienti.

Immunoterapia nel carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali

Il carcinoma mammario HR+/HER2- è meno immunogenico ma beneficia le pazienti ad alto rischio (es., alto indice di proliferazione Ki-67). Due studi maggiori mostrano promessa:

• KEYNOTE-756 (1.278 pazienti): Pembrolizumab + chemio neoadiuvante ha raddoppiato i tassi di pCR (24,3% vs. 15,6%). Le pazienti con bassi recettori per estrogeni (ER 1–9%) hanno visto il guadagno maggiore (59% vs. 30,2%). Effetti collaterali di grado ≥3: 52,5% vs. 46,4%.
• CheckMate 7FL (521 pazienti): Nivolumab + chemio ha aumentato la pCR dal 13,8% al 24,5%. Le pazienti PD-L1-positive (CPS ≥1) hanno beneficiato di più (44,3% vs. 20,2%). Effetti collaterali severi: 35% vs. 32%.

Questi risultati suggeriscono che l'immunoterapia potrebbe diventare un'opzione per la malattia HR+ aggressiva, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche.

Implicazioni per le pazienti

Le combinazioni di immunoterapia stanno trasformando l'assistenza per specifici sottotipi di carcinoma mammario:

• TNBC in stadio precoce: Pembrolizumab con chemio prima dell'intervento riduce il rischio di recidiva del 37% ed è ora standard per lo stadio II-III.
• TNBC metastatico: Pembrolizumab + chemio estende la sopravvivenza per le pazienti PD-L1-positive di quasi 7 mesi.
• Malattia HR+ ad alto rischio: L'immunoterapia può raddoppiare i tassi di pCR quando aggiunta alla chemio.

Biomarcatori come PD-L1 (testato tramite biopsie tumorali) sono essenziali per identificare le probabili responder. Le pazienti con tumori "immuno-caldi" (alto TILs, TMB, o PD-L1) beneficiano di più.

Sfide e limitazioni attuali

Nonostante i progressi, esistono limitazioni chiave:

• Dipendenza dai biomarcatori: Solo le pazienti TNBC PD-L1-positive rispondono consistentemente. Biomarcatori affidabili per la malattia HR+ sono ancora in studio.
• Effetti collaterali: Eventi avversi immuno-correlati (es., disfunzione tiroidea, colite) si verificano fino all'82% delle pazienti e richiedono steroidi o pause del trattamento.
• Domande senza risposta: Benefici nel TNBC PD-L1-negativo, regimi ottimali post-operatori, e terapia per recidive precoci (<6 mesi dopo trattamento) rimangono poco chiari.
• Inconsistenze negli studi: L'atezolizumab ha avuto successo con nab-paclitaxel (IMpassion130) ma ha fallito con paclitaxel (IMpassion131), evidenziando la sensibilità al protocollo.

Raccomandazioni per le pazienti

Basato sull'evidenza attuale:

1. Discutere il test dei biomarcatori: Richiedere test per PD-L1 (punteggio CPS), TILs, o TMB se diagnosticate con TNBC o carcinoma mammario HR+ ad alto rischio.
2. Per TNBC in stadio precoce: Chiedere informazioni su pembrolizumab + chemio prima dell'intervento, specialmente per lo stadio II-III.
3. Per TNBC metastatico: Se PD-L1-positive, pembrolizumab + chemio è un'opzione di prima linea.
4. Monitorare gli effetti collaterali: Segnalare immediatamente eruzioni cutanee, diarrea, o respiro corto—una gestione precoce previene complicazioni.
5. Considerare studi clinici: Nuove combinazioni di ICI (es., con coniugati anticorpo-farmaco) sono in studio per casi resistenti.

Informazioni sulla fonte

Titolo articolo originale: Immunoterapia nel carcinoma mammario
Autori: Kathrin Dvir, Sara Giordano, Jose Pablo Leone
Pubblicazione: International Journal of Molecular Sciences (2024), Volume 25, Issue 14
DOI: 10.3390/ijms25147517

Questo articolo per pazienti è basato su ricerca peer-reviewed. Consultare sempre il proprio team sanitario per consigli medici personali.