Terapie Farmacologiche Avanzate per la NASH e la Malattia del Fegato Grasso

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• Acido Obeticolico Agonista FXR
• Resmetirom Agonista dell'Ormone Tiroideo
• Semaglutide Agonista GLP-1
• Farmaci Riutilizzati per la NASH
• Considerazioni su Sicurezza e Tollerabilità
• Futuro della Terapia per la NASH
• Trascrizione Completa

Acido Obeticolico Agonista FXR

L'acido obeticolico è un candidato farmacologico leader per la NASH che attiva il recettore nucleare Farnesoide X. Il Dott. Scott Friedman, MD, spiega che questa piccola molecola era la più avanzata negli studi clinici di fase tre. Il farmaco ha dimostrato un beneficio significativo raddoppiando la probabilità di regressione della fibrosi dall'11% al 23% nei pazienti trattati.

Nonostante la sua efficacia, il Dott. Scott Friedman, MD, nota che la FDA ha sollevato preoccupazioni sulla sicurezza che ne hanno ritardato l'approvazione. Il produttore, Intercept Pharmaceuticals, sta lavorando per affrontare queste preoccupazioni. In caso di successo, l'acido obeticolico potrebbe diventare il primo farmaco approvato dalla FDA specificamente per il trattamento della NASH.

Resmetirom Agonista dell'Ormone Tiroideo

Il resmetirom rappresenta un altro promettente candidato di fase tre per la terapia della NASH. Il Dott. Scott Friedman, MD, descrive questo farmaco come un agonista del recettore beta dell'ormone tiroideo. A differenza di altri farmaci per la NASH, il resmetirom sembra eccezionalmente ben tollerato e sicuro negli studi clinici.

Il Dott. Scott Friedman, MD, enfatizza il duplice beneficio di questo farmaco per i pazienti con NASH. Il resmetirom non solo tratta la malattia epatica ma migliora anche i fattori di rischio cardiovascolare riducendo i lipidi. Questo è particolarmente importante poiché la malattia cardiovascolare rimane la principale causa di morte nei pazienti con NASH prima dello sviluppo della cirrosi.

Semaglutide Agonista GLP-1

Il semaglutide, un agonista del peptide-1 simile al glucagone, ha generato notevole entusiasmo nel trattamento della NASH. Il Dott. Scott Friedman, MD, spiega che questo farmaco per il diabete mostra promesse per la malattia del fegato grasso. Il farmaco della Novo Nordisk è attualmente in studi clinici di fase tre per l'indicazione della NASH.

Secondo il Dott. Friedman, il semaglutide potrebbe offrire benefici duali simili al resmetirom. Il farmaco potrebbe trattare simultaneamente il diabete e migliorare il contenuto di grasso epatico. I dati degli studi su larga scala sono attesi per fornire prove più chiare sull'efficacia di questo approccio.

Farmaci Riutilizzati per la NASH

Molti farmaci esistenti sono studiati per il riutilizzo nella terapia della NASH. Il Dott. Scott Friedman, MD, menziona diverse classi di farmaci sotto indagine. Queste includono statine, metformina, agenti antinfiammatori non steroidei, ACE-inibitori e persino alcuni farmaci antitumorali come l'erlotinib.

Il Dott. Friedman fornisce un contesto importante su questi farmaci riutilizzati. Mentre le statine sono raccomandate per i pazienti con NASH e iperlipidemia, non trattano direttamente la malattia epatica. La maggior parte dei farmaci riutilizzati ha mostrato un'efficacia limitata negli studi di fase due per la NASH nonostante i loro profili di sicurezza.

Considerazioni su Sicurezza e Tollerabilità

La sicurezza e la tollerabilità sono considerazioni fondamentali per lo sviluppo di farmaci per la NASH. Il Dott. Scott Friedman, MD, enfatizza che i pazienti con NASH tipicamente non hanno sintomi correlati al fegato. Ciò significa che i trattamenti devono essere eccezionalmente ben tollerati per una somministrazione lifelong, simile ai farmaci per l'ipertensione.

Il Dott. Scott Friedman, MD, discute le preoccupazioni pratiche di somministrazione per le terapie della NASH. I farmaci che richiedono iniezioni giornaliere presentano sfide significative per l'aderenza a lungo termine del paziente. Il trattamento ideale per la NASH sarebbe facile da somministrare con effetti collaterali minimi, garantendo l'aderenza del paziente per decenni di terapia.

Futuro della Terapia per la NASH

Il futuro del trattamento della NASH implica il targeting di multiple vie nella patogenesi della malattia. Il Dott. Scott Friedman, MD, nota che dozzine di candidati farmacologici sono in varie fasi di sviluppo. Questi farmaci prendono di mira tutto dalla salute intestinale all'infiammazione epatica e alla progressione della fibrosi.

Il Dott. Anton Titov, MD, e il Dott. Friedman discutono l'approccio completo necessario per la gestione della NASH. Il trattamento di successo probabilmente coinvolgerà terapie combinate che affrontino sia la malattia epatica che le condizioni metaboliche associate. Gli studi clinici in corso determineranno quali candidati farmacologici offrono il miglior equilibrio di efficacia, sicurezza e praticità per l'uso a lungo termine.

Trascrizione Completa

Dott. Anton Titov, MD: Quali sono i candidati leader per il trattamento della NASH e della malattia del fegato grasso non alcolico? Come funzionano? Puoi dare una panoramica generale, forse perché ci sono molti studi clinici in corso?

Dott. Scott Friedman, MD: Ce ne sono letteralmente probabilmente ora per la NASH. Come sapete, i farmaci sono testati in modo sequenziale come dettato dalla FDA. C'è la fase uno per la sicurezza, la fase due per l'efficacia in piccoli gruppi di pazienti, la fase tre per l'efficacia e la sicurezza in grandi gruppi, centinaia o migliaia di pazienti.

Uno dei modi per prioritizzare o stratificare le prospettive della terapia farmacologica della NASH è guardare ai farmaci più avanzati in termini di fase di test. Quello che era e è stato in testa al gruppo era un farmaco noto come acido obeticolico. È una piccola molecola che attiva un recettore cellulare noto come recettore nucleare Farnesoide X.

L'azienda che ha generato o testato un ligando del recettore nucleare Farnesoide X, Intercept, ha condotto uno studio di fase tre che penso almeno un paio di anni fa abbia mostrato qualche beneficio. Ha aumentato la probabilità di regressione della fibrosi, raddoppiando la probabilità di regressione della fibrosi, da circa l'11% al 23%. In coloro che sono stati trattati con il farmaco, probabilmente sarebbe stato sufficiente per ottenere l'approvazione.

Ma la FDA ha sollevato alcune preoccupazioni sulla sicurezza di alcuni pazienti. E quindi l'azienda è nel mezzo del tentativo di affrontare le preoccupazioni sulla sicurezza e convincere la FDA che il farmaco non solo è efficace, ma è sicuro. Se possono farlo con successo, e non so se ci riusciranno, allora potrebbero essere il primo farmaco per la NASH ad essere approvato.

L'altro farmaco che è in studi di fase tre che sembra molto ben tollerato e certamente finora molto sicuro è un farmaco noto come resmetirom. È una piccola molecola che attiva anche una sorta di recettore nucleare nelle cellule responsive. Ma in questo caso, il recettore è il recettore beta dell'ormone tiroideo. E quindi questo è un agonista beta dell'ormone tiroideo. Ed è in studi di fase tre.

Ora il resmetirom sembra molto sicuro. In contrasto con gli agonisti FXR di Intercept e altri farmaci, il resmetirom migliora anche i fattori di rischio cardiovascolare. In particolare, il resmetirom sembra abbassare i lipidi che danno origine al rischio di malattia cardiaca.

Vale la pena divagare per un minuto e ricordare a noi stessi che la causa più probabile di morte in un paziente con NASH fino a quando non sviluppano cirrosi epatica, la causa più probabile è la malattia cardiovascolare. L'ho menzionato come parte di una malattia sistemica, nota come sindrome metabolica.

E quindi i farmaci che non solo migliorano il fegato ma potrebbero ridurre il rischio di eventi cardiovascolari, come forse il resmetirom, hanno una sorta di doppio beneficio per trattare o uccidere due piccioni con una fava se vuoi, nel trattare sia le complicanze cardiovascolari che epatiche. Il resmetirom è ancora in studi di fase tre. Speriamo di saperne di più sulla sua efficacia in un gran numero di pazienti entro la fine del 2022.

Più recentemente, c'è stato molto entusiasmo su una classe di farmaci per il diabete che sono agonisti del peptide-1 simile al glucagone. Il farmaco più noto è il semaglutide. È prodotto da Novo Nordisk. Ci sono stati alcuni studi clinici che suggeriscono che è molto efficace non solo nel trattare il diabete ma può migliorare anche il grasso nel fegato.

Il semaglutide è in studi clinici di fase tre. Similmente al resmetirom, il semaglutide potrebbe offrire il beneficio di trattare sia il diabete che la malattia epatica. Ma i dati sono ancora attesi.

Oltre a ciò, ci sono dozzine di altri farmaci per la NASH. Sono per lo più in studi di fase due, alcuni in fase tre. Sono troppo numerosi per menzionarli. Possiamo dire che i candidati farmacologici per la NASH prendono di mira ogni elemento della patogenesi della NASH. Inizia dall'intestino arrivando direttamente al fegato e all'infiammazione e alla cicatrizzazione epatica.

Ci sono molti farmaci fuori brevetto. C'è una strategia per riutilizzare i farmaci per la NASH, steatoepatite non alcolica, o per il trattamento della malattia del fegato grasso, e quindi anche per ridurre il rischio di carcinoma epatocellulare.

Quindi menzionerò solo alcuni farmaci 'riutilizzati' studiati per la terapia della NASH. Quindi ci sono statine, metformina, agenti antinfiammatori non steroidei, come il celecoxib, aspirina, forse. C'è rapamicina, sirolimus, ACE-inibitori contro l'ipertensione, come perindopril e ramipril. È stato menzionato anche l'erlotinib. Questi sono tutti farmaci già correlati all'oncologia.

Ci sono anche alcuni composti come la curcumina, come la vitamina D, e anche il caffè. Quindi, come ho menzionato, il concetto di usare farmaci o riutilizzare farmaci esistenti è molto valido. E ci sono alcune prove non solo dal mio laboratorio ma da altri siti che alcuni di questi farmaci possono avere benefici.

Ora, devo dire di quelli che hai menzionato, la maggior parte è stata testata nella NASH e non sono terribilmente efficaci. Metformina, ACE-inibitori, statine, e praticamente tutto sulla tua lista è stato provato ammettiamolo in studi di fase due più piccoli. Ma certamente, non c'era alcun segnale che suggerisse che questo sarà davvero la risposta alla NASH.

Ora, i pazienti con NASH dovrebbero probabilmente essere sotto statine perché la maggior parte di loro ha iperlipidemia. E sappiamo che quei farmaci sono universalmente piuttosto sicuri, e sono sicuri nei pazienti con NASH come lo sono nei pazienti senza NASH. Quindi è vero che molti pazienti con NASH, in effetti, forse la maggior parte dei pazienti con NASH finirà sotto una statina.

Ma non dovremmo avere illusioni che la statina non curerà o migliorerà la loro NASH. Quindi terapie aggiuntive, oltre a trattare il loro rischio cardiovascolare con una statina, potrebbero essere necessarie.

L'erlotinib è efficacemente un chemioterapico bloccante del recettore. Per quanto ne so, l'erlotinib non è così ben tollerato. Ora, è tollerabile abbastanza per un paziente con cancro dove il rischio è profondo e immediato. Ma dobbiamo ricordare che se trattiamo la NASH, la maggior parte dei pazienti non avrà sintomi dal loro fegato.

Quindi è un po' come trattare l'ipertensione. Sappiamo che trattare l'ipertensione salva vite e riduce il rischio di ictus e infarto. Ma i pazienti con ipertensione generalmente non hanno sintomi.

Quindi ci sono voluti molti anni per arrivare al punto in cui abbiamo farmaci anti-ipertensivi che erano ben tollerati e che non avevano sintomi. In modo da poter trattare efficacemente l'ipertensione nella popolazione. Ed è simile in quanto anche la NASH è una malattia cronica.

E quando pensiamo alle terapie, dobbiamo presumere che queste saranno terapie lifelong, proprio come trattiamo l'iperlipidemia lifelong con le statine. E trattiamo l'ipertensione con antipertensivi. Tutto ciò è un modo per dire che il farmaco per la NASH deve essere ben tollerato e facile da somministrare.

Quindi, per esempio, ci sono stati alcuni farmaci e studi clinici che richiedono che il paziente venga iniettato ogni giorno. Ora, questo è ottimo per dimostrare se un farmaco per la steatoepatite non alcolica (NASH) sia efficace. Ma pensate a convincere un paziente a iniettarsi un farmaco ogni giorno. Non è insulina, per la quale, ovviamente, non c'è alternativa.

Ma il concetto di cercare di sviluppare un farmaco per la NASH che potrebbe richiedere iniezioni giornaliere per anni o decenni è piuttosto difficile da proporre.