Sicurezza a Lungo Termine di Ofatumumab nella Sclerosi Multipla Recidivante: Risultati del Follow-Up a 3,5 Anni

Indice

• Introduzione: Comprendere il Trattamento con Ofatumumab
• Metodi dello Studio e Popolazione dei Pazienti
• Dati Demografici dei Pazienti ed Esposizione al Trattamento
• Principali Risultati di Sicurezza
• Analisi Dettagliata delle Infezioni
• Variazioni dei Livelli di Immunoglobuline
• Significato di Questi Risultati per i Pazienti
• Limitazioni dello Studio
• Raccomandazioni per i Pazienti
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: Comprendere il Trattamento con Ofatumumab

Ofatumumab è il primo anticorpo monoclonale anti-CD20 completamente umano approvato per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla (SMR). A differenza di altri farmaci derivati da fonti animali, ofatumumab è creato interamente da sequenze geniche umane, il che generalmente significa un minor potenziale di causare reazioni immunitarie. Questo farmaco agisce colpendo i recettori CD20 sui linfociti B, che svolgono un ruolo significativo nell'infiammazione e nel danno della sclerosi multipla.

Il trattamento prevede iniezioni sottocutanee con una dose di carico iniziale alle settimane 0, 1 e 2, seguite da dosi di mantenimento mensili di 20 mg. Ricerche precedenti ne hanno stabilito l'efficacia nel controllo della SMR, ma la comprensione della sicurezza a lungo termine richiede studi di follow-up estesi. Questa analisi fornisce dati completi sulla sicurezza di pazienti trattati con ofatumumab per un periodo fino a 3,5 anni, offrendo informazioni preziose per i pazienti che considerano un trattamento a lungo termine.

Metodi dello Studio e Popolazione dei Pazienti

Questa analisi ha combinato dati da più studi clinici per valutare la sicurezza a lungo termine. I pazienti che hanno completato gli studi di fase 3 ASCLEPIOS I/II, lo studio di fase 2 APLIOS o lo studio di fase 2 APOLITOS potevano accedere allo studio di estensione ALITHIOS. ALITHIOS è uno studio in corso di fase 3b, in aperto, iniziato nel novembre 2018 e previsto fino al 2029.

L'analisi di sicurezza ha incluso 1.969 pazienti divisi in due gruppi: 1.292 pazienti che hanno continuato il trattamento con ofatumumab da studi precedenti (gruppo continuativo), e 677 pazienti che sono passati da teriflunomide a ofatumumab (gruppo di nuovo passaggio). I ricercatori hanno raccolto dati completi di sicurezza, inclusi eventi avversi, valori di laboratorio e monitoraggio specifico per infezioni, neoplasie e livelli di immunoglobuline.

Il periodo di analisi si è esteso dalla prima dose di ofatumumab di ciascun paziente fino a 100 giorni dopo l'ultima dose, con dati raccolti fino al 29 gennaio 2021. Questo approccio approfondito ha garantito la cattura sia di segnali di sicurezza immediati che ritardati, fornendo un quadro completo del profilo di sicurezza del farmaco.

Dati Demografici dei Pazienti ed Esposizione al Trattamento

La popolazione dei pazienti rifletteva le tipiche caratteristiche demografiche della sclerosi multipla. I 1.969 pazienti avevano un'età media di 38,7 anni, con il 68,3% di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti (94,9%) aveva sclerosi multipla recidivante-remittente, mentre il 5,1% aveva sclerosi multipla secondariamente progressiva. Il tempo medio dalla diagnosi era di 6,4 anni, e i pazienti presentavano livelli di disabilità moderati con un punteggio medio sulla Expanded Disability Status Scale (EDSS) di 2,9.

L'esposizione al trattamento variava tra i gruppi. Il gruppo continuativo con ofatumumab aveva una durata di trattamento sostanziale con un tempo mediano a rischio di 35,5 mesi (circa 3 anni), per un totale di 3.253 pazienti-anno di esposizione. Il gruppo di nuovo passaggio aveva un tempo mediano a rischio di 18,3 mesi (circa 1,5 anni), per un totale di 986 pazienti-anno. Importante, il 92,1% dei pazienti che hanno iniziato lo studio di estensione stava ancora ricevendo ofatumumab al momento dell'analisi dei dati, indicando una buona persistenza al trattamento.

Principali Risultati di Sicurezza

Il profilo complessivo di sicurezza è rimasto coerente con studi precedenti a più breve termine. Tra tutti i 1.969 pazienti, 1.650 (83,8%) hanno sperimentato almeno un evento avverso. Tuttavia, la maggior parte degli eventi era di gravità lieve o moderata. Solo il 9,0% dei pazienti ha avuto eventi avversi di grado 3 o 4 (gravi), e solo il 9,7% ha avuto eventi avversi seri.

I tassi di incidenza aggiustati per esposizione (TIAE) per 100 pazienti-anno erano:

• 148,7 per qualsiasi evento avverso
• 4,8 per eventi avversi seri
• 5,8 per eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento

Le reazioni correlate all'iniezione erano comuni ma generalmente gestibili. Le reazioni sistemiche (che si verificano entro 24 ore dall'iniezione) hanno interessato il 24,8% dei pazienti, mentre le reazioni nel sito di iniezione hanno interessato l'11,5%. Queste reazioni erano più frequenti dopo la prima iniezione e diminuivano con le dosi successive. Solo sei pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni correlate all'iniezione.

Si sono verificati due decessi durante lo studio, entrambi nel gruppo di trattamento continuativo. Un paziente è deceduto per polmonite da COVID-19, e un altro per suicidio. Nessuno dei due decessi è stato considerato correlato al trattamento con ofatumumab dagli investigatori.

Analisi Dettagliata delle Infezioni

Le infezioni sono state monitorate attentamente durante tutto lo studio. Complessivamente, 1.070 pazienti (54,3%) hanno avuto infezioni, con un tasso di incidenza aggiustato per esposizione di 44,1 per 100 pazienti-anno. Le infezioni più comuni erano:

• Rinofaringite (raffreddore comune): 16,8% dei pazienti
• Infezioni delle vie respiratorie superiori: 10,3% dei pazienti
• Infezioni delle vie urinarie: 9,8% dei pazienti
• COVID-19: 5,8% dei pazienti

Infezioni serie si sono verificate in 58 pazienti (2,9%), con un tasso di incidenza aggiustato per esposizione di 1,4 per 100 pazienti-anno. Le infezioni serie più frequenti erano appendicite (0,6%), polmonite (0,5%) e polmonite da COVID-19 (0,4%). Importante, i ricercatori non hanno identificato infezioni opportunistiche, riattivazioni di epatite B o casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), che sono preoccupazioni serie con alcune terapie immunosoppressive.

I tassi di infezione sono rimasti stabili nel tempo e non sono aumentati con una durata di trattamento più lunga, il che è rassicurante per i pazienti che considerano una terapia a lungo termine.

Variazioni dei Livelli di Immunoglobuline

I livelli di immunoglobuline sono stati monitorati da vicino perché ofatumumab agisce sui linfociti B, che producono queste importanti proteine immunitarie. Lo studio ha rilevato che i livelli medi di IgG sono rimasti stabili durante tutto il periodo di trattamento. Tuttavia, i livelli medi di IgM sono diminuiti nel tempo ma sono rimasti sopra il limite inferiore della norma nella maggior parte dei pazienti.

Nello specifico, il 10,9% dei pazienti ha avuto una diminuzione dei livelli di IgM, e questa è stata la ragione più comune per l'interruzione del trattamento (53 pazienti, rappresentando il 46,1% di tutte le interruzioni). Il protocollo dello studio richiedeva l'interruzione del trattamento se i livelli di immunoglobuline scendevano significativamente, il che ha contribuito a queste interruzioni.

Crucialmente, la diminuzione dei livelli di immunoglobuline non è stata associata a un aumento del rischio di infezioni serie. Questo è un risultato importante perché suggerisce che le variazioni osservate nei livelli di immunoglobuline potrebbero non avere significato clinico per il rischio di infezione nella maggior parte dei pazienti.

Significato di Questi Risultati per i Pazienti

Questo studio di follow-up esteso fornisce dati rassicuranti per i pazienti che considerano un trattamento a lungo termine con ofatumumab. Il profilo di sicurezza rimane coerente nel tempo, senza che emergano nuove preoccupazioni di sicurezza con fino a 3,5 anni di trattamento continuativo. I bassi tassi di infezioni serie e l'assenza di infezioni opportunistiche o LMP sono particolarmente incoraggianti.

Per i pazienti che passano da teriflunomide a ofatumumab, il profilo di sicurezza era simile a quello dei pazienti in trattamento a lungo termine, sebbene il gruppo di nuovo passaggio avesse tassi leggermente inferiori di eventi avversi complessivi (77,1% contro 87,3% nel gruppo continuativo). Ciò suggerisce che il passaggio a ofatumumab è generalmente ben tollerato.

I livelli stabili di IgG e le diminuzioni gestibili di IgM, senza aumento associato del rischio di infezione, suggeriscono che gli effetti biologici della deplezione dei linfociti B con ofatumumab non si traducono in un deficit immunitario clinicamente significativo per la maggior parte dei pazienti. Ciò supporta il favorevole profilo beneficio-rischio del farmaco per la gestione a lungo termine della SMR.

Limitazioni dello Studio

Sebbene questo studio fornisca preziosi dati di sicurezza a lungo termine, diverse limitazioni dovrebbero essere considerate. Lo studio era in aperto, il che significa che sia i pazienti che i medici sapevano che stavano ricevendo ofatumumab, il che potrebbe potenzialmente influenzare la segnalazione di eventi avversi. Tuttavia, questo disegno riflette più accuratamente la pratica clinica reale rispetto agli studi in doppio cieco.

La durata del follow-up, sebbene sostanziale con fino a 3,5 anni, potrebbe ancora essere insufficiente per rilevare eventi avversi molto rari o a comparsa molto tardiva. La natura in corso della sperimentazione ALITHIOS fornirà dati a più lungo termine man mano che lo studio proseguirà fino al 2029.

La popolazione dei pazienti consisteva di partecipanti a studi clinici che soddisfacevano specifici criteri di inclusione, il che potrebbe non rappresentare pienamente tutti i pazienti con sclerosi multipla nella pratica clinica. Tuttavia, l'ampia dimensione del campione (1.969 pazienti) e la diversa rappresentanza geografica rafforzano la generalizzabilità dei risultati.

Raccomandazioni per i Pazienti

Sulla base di questi risultati completi di sicurezza, i pazienti che considerano il trattamento con ofatumumab possono essere rassicurati sul suo profilo di sicurezza a lungo termine. Tuttavia, diverse raccomandazioni pratiche emergono da questa ricerca:

1. Prevedere reazioni all'iniezione gestibili: La maggior parte delle reazioni correlate all'iniezione si verifica dopo la prima dose e diminuisce con le iniezioni successive. La premedicazione può aiutare a ridurre queste reazioni.
2. Monitorare le infezioni: Sebbene le infezioni serie fossero poco comuni, i pazienti dovrebbero rimanere vigili sulla prevenzione delle infezioni e segnalare tempestivamente qualsiasi segno di infezione ai loro operatori sanitari.
3. Il monitoraggio regolare è importante Il protocollo dello studio includeva un monitoraggio di laboratorio regolare, in particolare per i livelli di immunoglobuline. I pazienti dovrebbero mantenere il follow-up di laboratorio raccomandato come consigliato dai loro medici.
4. Il trattamento a lungo termine appare sostenibile: L'alto tasso di continuazione (92,1% dei pazienti ancora in trattamento) suggerisce che la maggior parte dei pazienti tollera bene ofatumumab a lungo termine.
5. Discutere le considerazioni sul passaggio: Per i pazienti che considerano di passare da altre terapie, i dati mostrano che la transizione a ofatumumab è generalmente ben tollerata con un profilo di sicurezza simile a quello degli utenti a lungo termine.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: Esperienza di sicurezza con esposizione continuata a ofatumumab in pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla per un periodo fino a 3,5 anni

Autori: Stephen L Hauser, Anne H Cross, Kevin Winthrop, Heinz Wiendl, Jacqueline Nicholas, Sven G Meuth, Paul S Giacomini, Francesco Saccà, Linda Mancione, Ronald Zielman, Morten Bagger, Ayan Das Gupta, Dieter A Häring, Valentine Jehl, Bernd C Kieseier, Ratnakar Pingili, Dee Stoneman, Wendy Su, Roman Willi, Ludwig Kappos

Pubblicazione: Multiple Sclerosis Journal 2022, Vol. 28(10) 1576–1590

Nota: Questo articolo a misura di paziente si basa su ricerca peer-reviewed e mira a rappresentare accuratamente i risultati dello studio originale rendendoli accessibili a pazienti e caregiver.