Questa guida completa spiega perché le infezioni da Helicobacter pylori a volte persistono dopo il trattamento iniziale e fornisce strategie basate sull'evidenza per il trattamento di questi casi difficili. Basato sulle raccomandazioni di esperti specialisti in gastroenterologia, l'articolo copre i modelli di resistenza antibiotica, i problemi di aderenza alla terapia, i requisiti di soppressione acida e i regimi terapeutici specifici che hanno dimostrato successo nei casi refrattari di H. pylori, inclusi dettagli sul dosaggio e considerazioni pratiche per pazienti e operatori sanitari.

Trattamento delle Infezioni Persistenti da H. pylori Quando le Terapie Iniziali Falliscono

Indice

• Introduzione: Comprendere l'Infezione Refrattaria da H. pylori
• Cosa Causa il Fallimento del Trattamento dell'H. pylori?
• Resistenza Antibiotica: La Sfida Principale
• Il Ruolo Critico dell'Aderenza alla Terapia
• Come il Tuo Corpo Influisce sul Successo del Trattamento
• Un Approccio Sistematico all'H. pylori Refrattario
• 12 Raccomandazioni di Buona Pratica per Pazienti e Operatori
• Cosa Significa Questo per il Tuo Trattamento
• Comprendere i Limiti delle Conoscenze Attuali
• Passi Azionabili per Pazienti con H. pylori Persistente
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: Comprendere l'Infezione Refrattaria da H. pylori

Helicobacter pylori (H. pylori) è una delle infezioni batteriche croniche più comuni al mondo, che colpisce circa metà della popolazione globale. Questa infezione è classificata come cancerogeno designato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità e rappresenta il più forte fattore di rischio noto per l'adenocarcinoma gastrico, la forma più diffusa di cancro allo stomaco. H. pylori è anche causalmente collegato alla malattia ulcerosa peptica.

Sebbene solo l'1% al 3% degli individui infetti svilupperà complicanze maligne, H. pylori rappresenta il 15% del carico totale di cancro a livello globale, con fino all'89% di tutti i tumori gastrici attribuibili all'infezione da H. pylori. Di conseguenza, tutte le principali società gastroenterologiche raccomandano che H. pylori venga eradicato negli individui che risultano positivi al test.

L'infezione refrattaria da H. pylori è definita come un risultato positivo persistente al test non sierologico per H. pylori (test del respiro, test delle feci o test basato su gastroscopia) almeno 4 settimane dopo aver completato uno o più cicli di terapia di eradicazione di prima linea raccomandata dalle linee guida, mentre si è sospesi da qualsiasi farmaco che potrebbe influenzare la sensibilità del test come gli inibitori della pompa protonica (farmaci riducenti l'acido).

Cosa Causa il Fallimento del Trattamento dell'H. pylori?

Il fallimento nell'eradicazione di H. pylori risulta dall'interazione complessa di molteplici fattori legati al paziente, ai batteri e al sistema sanitario. La resistenza antibiotica e la non aderenza del paziente ai regimi terapeutici sono le due ragioni più comunemente citate per il fallimento dell'eradicazione. Tuttavia, poiché il fallimento primario dell'eradicazione si verifica ancora nonostante la sensibilità antibiotica confermata e l'aderenza del paziente, è probabile che siano rilevanti ulteriori fattori.

Gli operatori sanitari dovrebbero tentare di identificare tutte le cause contribuenti prima di prescrivere semplicemente antibiotici alternativi. L'interazione complessa include fattori microbici (resistenza antibiotica, diversità dei ceppi batterici), fattori dell'ospite (genetica, età, fumo, altre condizioni di salute) e fattori di sistema (sfide di aderenza alla terapia, mancanza di dati locali sulla resistenza, variabilità delle pratiche cliniche).

Resistenza Antibiotica: La Sfida Principale

La resistenza a diversi antibiotici comunemente usati nei regimi di eradicazione è aumentata a livello globale negli ultimi 20 anni. L'aumento dei tassi di resistenza è stato collegato all'uso precedente di specifici antibiotici da parte dell'individuo nonché al consumo diffuso di antibiotici a livello di popolazione.

Prevedibilmente, il fallimento dell'eradicazione è più probabile quando un antibiotico a cui H. pylori dimostra resistenza in vitro è incluso nel regime terapeutico. Gli studi mostrano che la resistenza in vitro alla claritromicina e alla levofloxacina è associata rispettivamente a una probabilità significativamente più alta di fallimento del trattamento di 7,0 volte e 8,2 volte, nei regimi contenenti questi farmaci. La resistenza in vitro ai nitroimidazoli (metronidazolo) ha un impatto clinico relativamente minore, aumentando le probabilità di fallimento del trattamento di 2,5 volte.

Selezionare terapie di eradicazione basate sull'esposizione antibiotica precedente non è inferiore alla selezione della terapia basata sul test di sensibilità antibiotica in vitro e supera le molte barriere logistiche per ottenere tali test. Gli operatori dovrebbero condurre una revisione approfondita delle cartelle cliniche e farmaceutiche e discutere le precedenti esposizioni farmacologiche con il paziente prima delle decisioni terapeutiche.

Il Ruolo Critico dell'Aderenza alla Terapia

Il livello di aderenza alla terapia necessario per un'eradicazione riuscita nei casi refrattari di H. pylori non è noto con precisione. Tuttavia, gli studi dimostrano che un'aderenza a più del 60% fino a più del 90% del ciclo prescritto potrebbe essere sufficiente per un'eradicazione riuscita, almeno nell'infezione primaria da H. pylori. La soglia probabilmente varia a seconda di fattori individuali e potrebbe essere più alta per H. pylori refrattario.

Prima che la terapia sia prescritta, le barriere all'aderenza dovrebbero essere esplorate e affrontate. Barriere comuni includono:

• Complessità dei regimi di eradicazione e alto carico di pillole
• Intolleranza fisica ai farmaci
• Scarsa comunicazione con l'operatore
• Mancanza generale di comprensione del perché la terapia è indicata

Due recenti ampi studi randomizzati controllati dalla Cina hanno dimostrato che l'uso di un'applicazione medica interattiva per smartphone e promemoria basati su testo durante il trattamento migliorava l'aderenza alla terapia primaria. Questi sistemi accessori meritano ulteriori indagini negli Stati Uniti per l'infezione refrattaria da H. pylori.

Come il Tuo Corpo Influisce sul Successo del Trattamento

Il tuo corredo genetico può influenzare significativamente il successo del trattamento dell'H. pylori. I polimorfismi che influenzano i livelli di acido gastrico, inclusi quelli dei geni CYP2C19, IL-1B e MDR1, sono particolarmente rilevanti per la riuscita eradicazione di H. pylori. H. pylori è più suscettibile agli antibiotici quando il livello di acido gastrico (pH) è costantemente tra 6 e 8, che è l'intervallo di pH ottimale per la replicazione di H. pylori.

Alcuni antibiotici, inclusi claritromicina e amoxicillina, richiedono anche soppressione acida per la massima efficacia e attività sostenuta. Ad esempio, quando il pH gastrico è inferiore a 2, le emivite di amoxicillina e claritromicina sono rispettivamente di circa 15,2 ore e 1,0 ora. Quando il pH gastrico è maggiore di 7, le emivite di entrambi gli antibiotici si estendono a più di 68 ore.

Fattori non genetici legati all'ospite e allo stile di vita, come età e fumo, sono anche associati al fallimento del trattamento di eradicazione. Una meta-analisi ha rilevato che i pazienti che fumavano avevano tassi di eradicazione significativamente più bassi rispetto ai non fumatori. I meccanismi esatti dietro come il fumo influisce sul successo dell'eradicazione rimangono poco chiari ma possono coinvolgere alterato flusso sanguigno alla mucosa gastrica, cambiamenti nella produzione di muco o risposte immunitarie modificate.

Un Approccio Sistematico all'H. pylori Refrattario

L'approccio all'infezione refrattaria da H. pylori dovrebbe essere sistematico e considerare molteplici fattori. Dopo un primo fallimento del trattamento, gli operatori dovrebbero condurre una revisione approfondita delle precedenti esposizioni antibiotiche. Se c'è una storia di qualsiasi trattamento con macrolidi o fluorochinoloni confermati, allora i regimi basati su claritromicina o levofloxacina, rispettivamente, dovrebbero essere evitati data l'alta probabilità di resistenza.

Al contrario, la resistenza ad amoxicillina, tetraciclina e rifabutina è rara, e questi antibiotici possono essere considerati per terapie successive nell'infezione refrattaria da H. pylori. Quando si usano regimi contenenti metronidazolo, gli operatori dovrebbero considerare un dosaggio adeguato di metronidazolo (1,5-2 g al giorno in dosi divise) con terapia concomitante al bismuto, poiché questo può migliorare i tassi di successo dell'eradicazione indipendentemente dalla resistenza in vitro osservata al metronidazolo.

Una soppressione acida inadeguata è associata al fallimento dell'eradicazione di H. pylori. L'uso di inibitori della pompa protonica ad alto dosaggio e più potenti, IPP non metabolizzati da CYP2C19, o bloccanti acidi competitivi del potassio (se disponibili) dovrebbe essere considerato nei casi di infezione refrattaria da H. pylori.

12 Raccomandazioni di Buona Pratica per Pazienti e Operatori

Basato su un'ampia revisione della letteratura medica e sul consenso degli esperti, ecco 12 raccomandazioni specifiche per il trattamento dell'infezione refrattaria da H. pylori:

1. Identificare i fattori contribuenti: La causa abituale dell'infezione da H. pylori refrattaria è la resistenza antibiotica, ma i clinici dovrebbero cercare di identificare altre cause contribuenti, inclusa l'adesione inadeguata alla terapia e una soppressione acida gastrica insufficiente.
2. Rivedere la storia antibiotica: I clinici dovrebbero condurre una revisione approfondita delle precedenti esposizioni antibiotiche. Evitare regimi a base di claritromicina o levofloxacina se c'è una storia di uso di macrolidi o fluorochinoloni a causa dell'elevata probabilità di resistenza.
3. Affrontare le barriere all'adesione: I regimi di eradicazione sono complessi. Le barriere all'adesione dovrebbero essere esplorate e affrontate prima di prescrivere la terapia. I clinici dovrebbero spiegare la logica della terapia, le istruzioni posologiche, gli eventi avversi attesi e l'importanza di completare l'intero ciclo.
4. Decisione condivisa dopo fallimento della terapia con bismuto: Se la quadrupla terapia con bismuto è fallita come trattamento di prima linea, una decisione condivisa dovrebbe guidare la scelta tra (a) regimi di tripla terapia a base di levofloxacina o rifabutina con doppio inibitore della pompa protonica (IPP) ad alto dosaggio e amoxicillina, e (b) un'alternativa di quadrupla terapia contenente bismuto.
5. Dosaggio appropriato del metronidazolo: Quando si utilizzano regimi contenenti metronidazolo, considerare un dosaggio adeguato (1,5-2 g al giorno in dosi frazionate) con concomitante terapia con bismuto per migliorare il successo dell'eradicazione, indipendentemente dalla resistenza osservata al metronidazolo.
6. Test per allergia alla penicillina: In assenza di una storia di anafilassi, il test per allergia alla penicillina dovrebbe essere considerato nei pazienti etichettati con questa allergia per potenzialmente consentire l'uso di amoxicillina. L'amoxicillina dovrebbe essere utilizzata a una dose giornaliera di almeno 2 g suddivisa in 3-4 somministrazioni al giorno.
7. Adeguata soppressione acida: Una soppressione acida inadeguata è associata a fallimento terapeutico. Utilizzare IPP ad alto dosaggio e più potenti, IPP non metabolizzati da CYP2C19, o bloccanti acidi competitivi del potassio se disponibili.
8. Durata del trattamento più lunga: Durate di trattamento più lunghe forniscono tassi di eradicazione più elevati (14 giorni contro 7 giorni). Quando appropriato, selezionare durate di trattamento più lunghe per l'infezione refrattaria.
9. Decisione condivisa sul trattamento continuato: Soppesare i potenziali benefici dell'eradicazione contro gli effetti avversi e l'inconveniente di ripetute esposizioni antibiotiche, specialmente in popolazioni vulnerabili come gli anziani.
10. Test di sensibilità dopo multipli fallimenti: Dopo 2 terapie fallite con aderenza del paziente, considerare il test di sensibilità di H. pylori per guidare la selezione del regime successivo.
11. Compilazione di dati locali: Compilare dati locali sui tassi di successo dell'eradicazione di H. pylori per ogni regime, insieme a fattori demografici e clinici del paziente, è importante. I dati aggregati dovrebbero essere resi pubblicamente disponibili.
12. Terapie adiuvanti sperimentali: Le terapie adiuvanti proposte, inclusi i probiotici, hanno benefici non dimostrati per H. pylori refrattario e dovrebbero essere considerate sperimentali.

Cosa Significa per il Vostro Trattamento

Questa revisione esperta fornisce una guida cruciale per i pazienti che lottano con infezioni persistenti da H. pylori. Le raccomandazioni sottolineano che un trattamento di successo richiede di affrontare molteplici fattori oltre al semplice cambio di antibiotici. La vostra aderenza alla terapia, i fattori genetici che influenzano il modo in cui metabolizzate i farmaci antisecretori e le precedenti esposizioni antibiotiche svolgono tutti ruoli significativi nel successo del trattamento.

Per i pazienti che hanno fallito il trattamento iniziale, questo significa che il vostro operatore sanitario dovrebbe rivedere accuratamente la vostra storia farmacologica, discutere le potenziali barriere all'assunzione dei farmaci come prescritto e considerare strategie per ottimizzare la soppressione acida durante il trattamento. L'approccio dovrebbe essere personalizzato in base alla vostra situazione specifica piuttosto che seguire un protocollo standardizzato.

La raccomandazione per durate di trattamento più lunghe (14 giorni invece di 7-10 giorni) è particolarmente importante, poiché gli studi mostrano costantemente tassi di eradicazione migliori con la terapia estesa. Inoltre, l'enfasi su un dosaggio adeguato di specifici antibiotici, in particolare metronidazolo a 1,5-2 g al giorno e amoxicillina almeno 2 g al giorno suddivisi in 3-4 dosi, fornisce obiettivi specifici che pazienti e clinici possono monitorare.

Comprendere i Limiti delle Conoscenze Attuali

Questa revisione esperta riconosce diversi limiti importanti nella nostra attuale comprensione della gestione dell'H. pylori refrattario. Le raccomandazioni non si basano su una revisione sistematica formale ma piuttosto su una revisione della letteratura per fornire consigli pratici. Non è stata effettuata una valutazione formale della forza o qualità delle evidenze, quindi le raccomandazioni combinano le evidenze disponibili con opinioni esperte basate sul consenso.

Ci sono dati particolarmente limitati sui modelli di resistenza di H. pylori negli Stati Uniti perché la misurazione della resistenza è stata poco comune nella pratica clinica. Stimare i tassi di resistenza è impegnativo e le attuali linee guida nazionali e internazionali forniscono una guida limitata su come affrontare fattori diversi dalla resistenza antibiotica di H. pylori che potrebbero sottostare al fallimento dell'eradicazione.

La maggior parte degli studi che valutano la selezione dell'IPP guidata dal genotipo CYP2C19 sono stati condotti in popolazioni asiatico-pacifiche, mancando studi analoghi nelle popolazioni statunitensi. Questo è significativo perché ci sono differenze sostanziali razziali ed etniche nella prevalenza di alleli e genotipi varianti di CYP2C19 negli Stati Uniti.

Passi Azionabili per Pazienti con H. Pylori Persistente

Se state affrontando un'infezione persistente da H. pylori dopo tentativi di trattamento iniziali, ecco passi specifici che potete intraprendere:

• Compilare la vostra storia antibiotica: Create un elenco dettagliato di tutti gli antibiotici che avete assunto nella vostra vita, specialmente quelli assunti negli ultimi anni.
• Discutere apertamente le sfide all'aderenza: Siate onesti con il vostro medico riguardo a qualsiasi difficoltà avuta nell'assumere i farmaci precedenti come prescritto, inclusi effetti collaterali, schemi posologici complessi o problemi di costo.
• Chiedere informazioni sull'ottimizzazione della soppressione acida: Informatevi se un diverso inibitore della pompa protonica o una strategia posologica potrebbe migliorare il successo del vostro trattamento.
• Considerare il test per allergia alla penicillina: Se avete un'allergia alla penicillina documentata ma nessuna storia di anafilassi, discutete il test allergologico con il vostro medico per potenzialmente ampliare le opzioni di trattamento.
• Richiedere una durata di trattamento più lunga: Chiedete al vostro medico di estendere il ciclo antibiotico a 14 giorni invece di durate più brevi.
• Richiedere il test di sensibilità: Dopo due tentativi di trattamento falliti con buona aderenza, chiedete informazioni sul test di sensibilità antibiotica per guidare la selezione della terapia successiva.

Ricordate che un'eradicazione di successo dell'H. pylori refrattario spesso richiede un approccio multifattoriale che affronti la selezione antibiotica, la soppressione acida, la durata del trattamento e il supporto all'aderenza. Lavorare a stretto contatto con il vostro operatore sanitario per sviluppare una strategia completa offre la migliore possibilità di eliminare questa infezione persistente.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: AGA Clinical Practice Update on the Management of Refractory Helicobacter pylori Infection: Expert Review

Autori: Shailja C. Shah, Prasad G. Iyer, and Steven F. Moss

Pubblicazione: Gastroenterology 2021;160:1831–1841

Nota: Questo articolo a misura di paziente si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria e linee guida cliniche esperte dell'American Gastroenterological Association.