Comprendere l'Eterogeneità Intraelonale nel Mieloma Multiplo per un Miglior Trattamento

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• Che cos'è l'Eterogeneità Intraelonale?
• Impatto sulla Resistenza al Trattamento e sull'Aggressività della Malattia
• Rilevare l'Eterogeneità con la Trascrittomica
• Sequenziamento del DNA per l'Evoluzione del Cancro
• Applicazioni Prognostiche e Terapeutiche
• Trascrizione Completa

Che cos'è l'Eterogeneità Intraelonale?

L'eterogeneità intraelonale è una caratteristica fondamentale del mieloma multiplo e della maggior parte dei tumori. Il Dott. Nikhil Munshi, MD, la descrive come il processo in cui le cellule tumorali mutano durante la proliferazione. Una singola cellula originaria si divide in due, poi in quattro, e così via. Ogni nuova generazione di cellule può acquisire nuove alterazioni nutrizionali, genetiche e genomiche. Ciò determina una popolazione tumorale non uniforme. Invece, è un mix eterogeneo di cellule correlate ma distinte. Questa diversità non è meramente accademica. È il motore che alimenta molte delle sfide nel trattamento di tumori avanzati come il mieloma.

Impatto sulla Resistenza al Trattamento e sull'Aggressività della Malattia

L'eterogeneità intraelonale ha gravi conseguenze cliniche. Il Dott. Nikhil Munshi, MD, identifica due impatti negativi principali. Il primo è lo sviluppo della resistenza ai farmaci. Attraverso un processo di selezione cellulare, le cellule tumorali evolvono tratti che consentono loro di sopravvivere alla terapia. Il secondo impatto è la crescita accelerata. Queste cellule evolute spesso diventano a proliferazione più rapida e più aggressive. Nei tumori solidi, questa eterogeneità può anche predisporre le cellule a metastatizzare. Sebbene il mieloma sia principalmente una malattia del midollo osseo, questa pressione evolutiva può raramente portare a una diffusione extramidollare. Il Dott. Nikhil Munshi, MD, sottolinea che questa eterogeneità è un problema centrale in oncologia.

Rilevare l'Eterogeneità con la Trascrittomica

Le tecnologie avanzate sono cruciali per rilevare e analizzare l'eterogeneità intraelonale. Un metodo potente è l'analisi trascrittomica, o profilo di espressione genica. Il Dott. Nikhil Munshi, MD, ne spiega l'utilità. Poiché le cellule tumorali sono diverse, ognuna presenta lievi variazioni nei geni che esprime. Il profilo di espressione genica misura queste differenze in una popolazione di cellule. Analizzando 100 cellule di mieloma da un campione di midollo osseo si rivelano sia le somiglianze che le differenze minori critiche. Questi dati trascrittomici forniscono un'istantanea dello stato funzionale del tumore. Sono uno strumento chiave per comprendere la biologia che guida la malattia specifica di un paziente.

Sequenziamento del DNA per l'Evoluzione del Cancro

Osservare a livello del DNA offre una visione ancora più profonda dell'evoluzione del cancro. Il Dott. Nikhil Munshi, MD, evidenzia l'importanza del sequenziamento genomico. Ogni cellula all'interno di una popolazione eterogenea può avere uno spettro mutazionale leggermente diverso. Analizzare queste mutazioni consente agli oncologi di ricostruire l'"albero genealogico" del cancro. Questa analisi filogenetica identifica la cellula fondatrice originaria. Mappa anche le cellule figlie e nipoti che si sono evolute da essa. Questo quadro genomico dettagliato è critico. Aiuta a identificare le principali popolazioni cellulari che devono essere prese di mira affinché una terapia sia efficace e duratura.

Applicazioni Prognostiche e Terapeutiche

L'analisi dell'eterogeneità ha applicazioni cliniche dirette per i pazienti con mieloma multiplo. Il Dott. Nikhil Munshi, MD, dettaglia come queste informazioni vengono utilizzate. In primo luogo, aiuta nella prognosi. Identificare specifiche mutazioni geniche o modelli di espressione può predire se il mieloma di un paziente sarà più aggressivo. Questa conoscenza consente ai medici di adattare di conseguenza l'intensità del trattamento. In secondo luogo, guida la selezione della terapia. Comprendere quali geni sono sovraespressi permette di selezionare farmaci che mirano specificamente a quelle vie. Il Dott. Anton Titov, MD, discute questi concetti con esperti per evidenziare come la profilazione moderna sposti il trattamento da un approccio standardizzato a un modello di medicina di precisione progettato per superare la resistenza.

Trascrizione Completa

Dott. Anton Titov, MD: Quindi il mieloma multiplo ha una caratteristica particolare. Si chiama eterogeneità intraelonale, e riguarda il profilo di espressione genica nel mieloma multiplo. Che cos'è l'eterogeneità intraelonale del mieloma multiplo? E come il profilo di espressione genica nel mieloma multiplo aiuta a selezionare la terapia migliore e anche a determinare i fattori prognostici?

Dott. Nikhil Munshi, MD: Sì, quindi lasciatemi definire prima l'eterogeneità intraelonale. Crediamo che sia al centro di quasi tutti i tumori. E ciò che significa semplicemente è che, man mano che qualsiasi cellula cancerosa—nel mieloma multiplo le cellule—cresce, cambia. Acquisisce nuove alterazioni mutazionali, nuove alterazioni genetiche e genomiche.

Quindi da una cellula, quando diventa 2, 4, 8 e più, quelle cellule più recenti hanno guadagnato qualcosa in più rispetto alla cellula originaria. Parte di ciò avviene automaticamente senza avere un impatto significativo. Ma molto, a causa della selezione cellulare, avviene per rendere le cellule tumorali più aggressive.

Diventano resistenti ai farmaci. Diventano a proliferazione più rapida. E quindi quando osserviamo le cellule tumorali—quando preleviamo il midollo osseo e osserviamo le cellule del mieloma, 100 cellule di mieloma—ci sono molte cose in comune tra tutte le cellule, ma ci sono molte piccole differenze che sono state acquisite nel tempo.

E quindi è una popolazione eterogenea, non una singola cellula che imita tutte le altre, o eterogeneità clonale. Come ho detto, è importante perché questa eterogeneità intraelonale fornisce alla cellula cancerosa la capacità di diventare resistente al trattamento—questo è il punto numero uno. E numero due, crescono più velocemente.

Nei tumori solidi, predispongono anche le cellule tumorali a metastatizzare. Nel mieloma, è tutto nel midollo osseo, quindi non abbiamo quella grande preoccupazione. Raramente possono diventare extramidollari, ma nei tumori solidi, possono metastatizzare. Quindi questa eterogeneità intraelonale è una cosa negativa. È uno dei nostri problemi.

Ora, come possiamo rilevare l'eterogeneità intraelonale? Un modo semplice è quello di cui hai chiesto—l'analisi trascrittomica, osservare il profilo di espressione genica. Perché quando le cellule tumorali sono diverse, ognuna di esse ha una lieve differenza in quali geni esprimono o meno. Quindi questo è un modo, e lo utilizziamo per vari scopi. Te lo dico tra un attimo.

Il secondo modo su cui ci stiamo concentrando ancora di più è osservare a livello del DNA, perché ogni cellula può avere uno spettro mutazionale leggermente diverso. Questo può dirci quale cellula era quella originaria, quali sono le cellule figlie e le cellule nipoti, ecc.

Possiamo osservare l'intera popolazione eterogenea. Possiamo sviluppare una sorta di albero genealogico del cancro in una persona specifica che ci dice qual è la cellula principale che dobbiamo prendere di mira, e poi tutto ciò che si sviluppa da quella. Quindi sia il trascrittoma che il sequenziamento del genoma stanno giocando un ruolo importante.

Ora, come gioca un ruolo? Perché fare tale analisi ci aiuta a identificare cosa hanno acquisito le cellule tumorali che le rende cellule cattive, le rende più aggressive. Quindi ora, osservando le cellule tumorali e guardando quali mutazioni geniche osserviamo, potrei essere in grado di predire che il mieloma di questa persona sarà più aggressivo, e dovremmo trattarlo di conseguenza.

Allo stesso modo, quando osserviamo il profilo di espressione—il profilo di espressione genica—a seconda di quali geni sono espressi o sovraespressi, possiamo quindi decidere: questo è un segno negativo, più progressivo; questo è un tumore a crescita più lenta. Quindi una cosa che ci dice è l'aggressività della malattia, la prognosi.

E poi, sapendo quali geni sono attivati e disattivati o hanno cambiato, possiamo quindi selezionare farmaci per prendere di mira più specificamente quel particolare gene per uccidere le cellule del mieloma o controllarle meglio. E quindi è così che utilizziamo questa tecnologia per possibili scopi terapeutici.