Navigazione del carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni: nuovi progressi nella gestione a lungo termine

Indice

• Introduzione: comprendere il tipo di carcinoma mammario
• La sfida delle recidive tardive: perché il tumore può ripresentarsi anni dopo
• Terapia endocrina prolungata: bilanciare benefici ed effetti collaterali
• Trattamenti aggiuntivi per ridurre il rischio di recidiva
• Identificazione dei pazienti a rischio di recidiva tardiva
• Uso degli inibitori di CDK4/6 nel carcinoma mammario avanzato
• Inibitori di CDK4/6 nel carcinoma mammario in stadio precoce
• Nuovi trattamenti con SERD: progressi nel targeting dei recettori estrogenici
• Implicazioni pratiche per i pazienti
• Comprensione dei limiti della ricerca attuale
• Direzioni future nel trattamento del carcinoma mammario
• Informazioni sulla fonte

Introduzione: comprendere il tipo di carcinoma mammario

Il carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni (ER-positivo) rappresenta la forma più comune di carcinoma mammario, interessando circa due terzi di tutti i pazienti con questa diagnosi. Questo tipo di tumore, noto anche come carcinoma mammario luminale, è caratterizzato da cellule tumorali che possiedono recettori per gli estrogeni, il che significa che gli estrogeni possono alimentarne la crescita.

Sebbene esistano trattamenti efficaci che riducono significativamente il rischio di recidiva precoce, la sfida principale nella gestione di questa patologia rimane la recidiva tardiva - il ritorno del tumore molti anni dopo la diagnosi e il trattamento iniziali. Questa revisione completa esamina i più recenti progressi nella comprensione e gestione di questo rischio persistente, inclusi nuovi farmaci e strategie terapeutiche che stanno cambiando l'approccio dei medici alla cura a lungo termine dei pazienti con carcinoma mammario ER-positivo.

La sfida delle recidive tardive: perché il tumore può ripresentarsi anni dopo

L'aspetto più preoccupante del carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni è il suo pattern di recidiva tardiva. Più della metà di tutte le recidive si verifica dopo 5 anni dalla diagnosi iniziale, creando un compromesso permanente tra il rischio relativamente limitato di recidiva precoce e il rischio persistente a lungo termine.

Attualmente, qualsiasi recidiva che si verifica dopo 5 anni è classificata come "tardiva", sebbene la maggior parte degli studi clinici monitori i risultati solo per 10 anni, con dati molto limitati disponibili oltre i 20-30 anni dalla diagnosi. Interessante notare come gli stessi fattori che predicono la recidiva precoce - dimensione del tumore e stato linfonodale - continuino a predire il rischio di recidiva tardiva anni dopo il trattamento.

I ricercatori ritengono che le cellule del carcinoma mammario possano subire un processo chiamato transizione epiteliale-mesenchimale, permettendo loro di sfuggire al tumore originale ed entrare nel flusso sanguigno ancora prima della diagnosi. Alcune di queste cellule possono quindi subire il processo inverso (transizione mesenchimale-epiteliale) e insediarsi nel midollo osseo, particolarmente nella nicchia endostale, dove possono rimanere quiescenti per anni.

Il delicato equilibrio di fattori in questo microambiente midollare probabilmente determina se queste cellule quiescenti alla fine muoiono o si riattivano causando una recidiva tumorale. Il mistero che rimane completamente irrisolto è come queste cellule "ricordino" la loro origine da un tumore di grandi dimensioni o positivo ai linfonodi, poiché questi fattori di rischio classici continuano a predire il rischio di recidiva tardiva anni dopo.

Terapia endocrina prolungata: bilanciare benefici ed effetti collaterali

Poiché il rischio di recidiva persiste oltre i 5 anni, i ricercatori hanno esplorato l'estensione della durata della terapia endocrina. L'idea convincente è che se il rischio persiste, il trattamento dovrebbe persistere di conseguenza. Tuttavia, questo approccio ha limitazioni significative a causa degli effetti collaterali cumulativi che possono superare i benefici e della perdita di efficacia terapeutica nel tempo.

I farmaci orali chiamati modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM), come il tamoxifene, e gli inibitori dell'aromatasi (AI) costituiscono la base della terapia endocrina adiuvante. Numerosi studi hanno esaminato l'estensione del trattamento oltre i 5 anni standard:

• Studi ATLAS e aTTom: 10 anni di tamoxifene hanno ridotto il rischio di recidiva ma non hanno influenzato inequivocabilmente la mortalità complessiva, aumentando i rischi di carcinoma endometriale ed embolia polmonare
• Donne in postmenopausa: L'aggiunta di AI dopo 5 anni di tamoxifene ha mostrato miglioramenti significativi in tre ampi studi clinici
• Studi di estensione: Quando gli AI sono già utilizzati nei primi 5 anni, i risultati diventano più controversi

Sulla base delle evidenze attuali, circa 7 anni di trattamento endocrino adiuvante sembrano produrre il miglior rapporto beneficio-danno per la maggior parte dei pazienti con carcinoma mammario luminale precoce. Gli effetti collaterali cumulativi, inclusi i danni alla salute ossea comuni con le terapie endocrine, devono essere attentamente bilanciati con la potenziale riduzione del rischio di recidiva.

Trattamenti aggiuntivi per ridurre il rischio di recidiva

Un altro approccio per ridurre il rischio di recidiva a lungo termine prevede l'aggiunta di ulteriori farmaci alla terapia endocrina standard. Le terapie mirate all'osso hanno mostrato particolare promessa in questo ambito:

I bifosfonati adiuvanti hanno dimostrato la capacità di ridurre le recidive e la mortalità per carcinoma mammario, ma solo nelle donne in postmenopausa. Questi farmaci non solo migliorano la salute ossea (spesso compromessa dalle terapie endocrine) ma sembrano anche alterare il microambiente osseo in modi che sfavoriscono la riattivazione delle cellule tumorali quiescenti.

Recenti ricerche hanno mostrato che anche un trattamento adiuvante relativamente breve con denosumab (un anticorpo anti-ligando RANK) riduce la recidiva di carcinoma mammario molti anni dopo l'interruzione della terapia. Ciò suggerisce che brevi interventi durante il trattamento attivo possono avere effetti protettivi duraturi contro la recidiva tardiva.

Gli inibitori di CDK4/6 rappresentano un'altra classe di farmaci che possono essere aggiunti alle terapie endocrine standard. Questi farmaci hanno rivoluzionato la pratica nel carcinoma mammario metastatico e sono ora considerati standard di cura in combinazione con la terapia endocrina per il trattamento di prima o seconda linea del carcinoma mammario avanzato positivo ai recettori ormonali.

Altre terapie mirate che inibiscono le vie mTOR, PI3CA e AKT hanno mostrato efficacia in alcuni sottogruppi di pazienti con carcinoma mammario metastatico. Tuttavia, il loro uso in contesti adiuvanti rimane incerto a causa di profili di effetti collaterali significativi.

Identificazione dei pazienti a rischio di recidiva tardiva

La sfida principale nell'affrontare la recidiva tardiva del carcinoma mammario è identificare quali pazienti sono effettivamente a rischio. Nessuno degli interventi aggiuntivi è privo di effetti collaterali, ed è improbabile che tutti i pazienti liberi da recidiva a 10 anni si sottopongano a trattamenti aggiuntivi per quello che potrebbe essere solo un rischio annuo dell'1% di recidiva in quella fase.

Sono stati sviluppati test multigenici per valutare il rischio di recidiva, principalmente per aiutare a decidere se i pazienti necessitano di chemioterapia. Diversi di questi test sono stati applicati al contesto della recidiva tardiva, sebbene per la maggior parte ciò costituisca un'estrapolazione da dati focalizzati sui primi 5 anni dopo la diagnosi.

Attualmente, solo il Breast Cancer Index ha dimostrato una certa utilità nel predire il beneficio da durate di trattamento prolungate. Più recentemente, la tecnologia si è evoluta per rilevare il DNA tumorale circolante nel sangue, il che potrebbe aiutare a identificare i pazienti clinicamente guariti ma biologicamente sull'orlo della recidiva di malattia.

Tuttavia, molte domande rimangono senza risposta riguardo alla frequenza dei test, all'accessibilità economica e, soprattutto, a quali interventi offrire ai pazienti identificati come ad alto rischio. Gli aspetti etici e comunicativi sono significativi - una volta che diciamo a un paziente che ha un rischio aumentato di recidiva, dovremmo avere interventi significativi da offrire, idealmente attraverso studi clinici.

Uso degli inibitori di CDK4/6 nel carcinoma mammario avanzato

Per i pazienti con carcinoma mammario avanzato, l'aggiunta dell'inibizione di CDK4/6 alla terapia endocrina di prima linea è diventata la cura standard per la vasta maggioranza di quelli con malattia ER-positiva, HER2-negativa. Tutti e tre gli inibitori di CDK4/6 disponibili (abemaciclib, palbociclib e ribociclib) mostrano effetti simili sulla sopravvivenza libera da progressione e sono raccomandati dalle linee guida terapeutiche.

La selezione tra questi farmaci spesso si riduce alla scelta del medico e ai profili degli effetti collaterali:

• Abemaciclib: Maggiore incidenza di diarrea, affaticamento e tromboembolismo
• Ribociclib e palbociclib: Maggiore incidenza di soppressione midollare e neutropenia
• Ribociclib: Maggiore incidenza di nausea e anomalie della funzionalità epatica, raramente prolungamento del QTc

I consigli clinici generalmente suggeriscono di considerare il passaggio tra inibitori di CDK4/6 se i pazienti sviluppano effetti collaterali caratteristici di un particolare farmaco. Tutti e tre comportano un piccolo rischio (1%-2%) di polmonite, richiedendo vigilanza medica per i sintomi respiratori.

Il test biomarcatore per identificare i pazienti che potrebbero non beneficiare degli inibitori di CDK4/6 rimane limitato. Solo i tumori con alterazioni genetiche specifiche - mutazioni/delezioni della perdita di RB1 (circa il 2% del carcinoma mammario naive al trattamento) o profilo di espressione genica di tipo basale (circa il 2%) - mostrano chiara resistenza, ma identificarli in modo affidabile nella pratica clinica si rivela impegnativo.

Inibitori di CDK4/6 nel carcinoma mammario in stadio precoce

Due anni di abemaciclib adiuvante, in aggiunta agli inibitori dell'aromatasi con o senza soppressione ovarica, sono diventati terapia standard per i pazienti ad alto rischio con carcinoma mammario precoce ER-positivo, HER2-negativo. Lo studio MONARCH-E ha dimostrato beneficio significativo da questo approccio:

I risultati iniziali hanno mostrato un hazard ratio di 0,75 (significante una riduzione del 25% del rischio di recidiva) dopo 15,5 mesi di follow-up mediano. Un aggiornamento recente dopo 42 mesi ha mostrato un beneficio rafforzato con sopravvivenza libera da malattia invasiva a 4 anni dell'85,5% nel braccio abemaciclib versus 78,6% nel braccio controllo (hazard ratio 0,653, significante una riduzione del rischio del 34,7%).

Lo studio ha mostrato chiaro "beneficio di carryover" con hazard ratio di 0,674 negli anni 1-2 (durante il trattamento) e 0,602 dopo 3+ anni (dopo il completamento di abemaciclib). Il beneficio assoluto del 6,9% a 4 anni supporta chiaramente l'offerta di abemaciclib ai pazienti ad alto rischio che soddisfano i criteri dello studio (quattro o più linfonodi positivi, o da uno a tre linfonodi con ulteriori caratteristiche di alto rischio).

Interessante notare come il contesto adiuvante riveli differenze tra i farmaci. Mentre abemaciclib ha mostrato beneficio significativo, lo studio PALLAS non ha trovato beneficio da 2 anni di palbociclib adiuvante (hazard ratio 0,96). Questa differenza potrebbe derivare dall'ulteriore debole inibizione di CDK2 da parte di abemaciclib, che potrebbe potenziare l'attività contro i carcinomi resistenti agli endocrine che dominano le recidive precoci.

Nuovi trattamenti con SERD: progressi nel targeting dei recettori estrogenici

Il targeting del recettore degli estrogeni rimane il modo singolarmente più efficace di trattare il carcinoma mammario ER-positivo. Una nuova classe di degradatori orali selettivi del recettore degli estrogeni (SERD) sta entrando nella pratica clinica, con elacestrant ora disponibile per i pazienti con carcinoma mammario avanzato mutato ESR1.

Questi nuovi degradatori orali del recettore degli estrogeni (SERD) hanno dimostrato attività in contesti avanzati e si stanno rapidamente spostando verso studi sul carcinoma mammario in fase iniziale. Farmaci come giredestrant, imlunestrant, elacestrant e camizestrant sembrano particolarmente efficaci contro i tumori con mutazioni di ESR1 che tipicamente resistono alla terapia endocrina standard.

Alcune evidenze suggeriscono che questi nuovi farmaci potrebbero persino prevenire lo sviluppo di mutazioni di ESR1, rendendoli candidati promettenti per futuri standard terapeutici. Numerosi ampi studi clinici stanno attualmente valutando questi farmaci in contesti di carcinoma mammario precoce, il che potrebbe modificare significativamente i paradigmi di trattamento nei prossimi anni.

Lo sviluppo di alternative orali efficaci ai SERD iniettabili come il fulvestrant rappresenta un importante progresso in termini di comodità e qualità di vita per i pazienti, offrendo potenzialmente un'efficacia migliorata contro le forme resistenti di carcinoma mammario ER-positivo.

Implicazioni per i Pazienti: Conseguenze Pratiche

Per i pazienti che attualmente affrontano decisioni terapeutiche per il carcinoma mammario ER-positivo, da questa ricerca emergono diverse applicazioni pratiche chiave:

1. L'inibizione adiuvante di CDK4/6 con abemaciclib riduce sostanzialmente il rischio di recidiva ed è la cura standard per i pazienti con carcinoma mammario precoce ad alto rischio
2. Elacestrant fornisce una nuova opzione terapeutica per i pazienti con carcinoma mammario avanzato e mutazioni di ESR1 rilevate nel DNA tumorale circolante
3. I degradatori orali selettivi del recettore degli estrogeni sono in fase di sperimentazione in numerosi studi clinici e potrebbero diventare futuri cardini della terapia endocrina
4. La recidiva tardiva rimane una sfida cruciale, con oltre la metà delle recidive che si verificano 5 o più anni dopo la diagnosi, richiedendo una vigilanza continua

I pazienti dovrebbero discutere il proprio rischio individuale di recidiva con i propri oncologi, considerando le caratteristiche del tumore, i risultati dei test genetici e la tolleranza a terapie prolungate. La decisione di intraprendere una terapia endocrina estesa o trattamenti aggiuntivi dovrebbe bilanciare la potenziale riduzione del rischio di recidiva con gli impatti sulla qualità della vita e gli effetti collaterali del trattamento.

Comprendere i Limiti della Ricerca Attuale

Nonostante siano stati compiuti progressi significativi nella comprensione e nel trattamento del carcinoma mammario ER-positivo, permangono importanti limitazioni nella nostra conoscenza attuale:

La maggior parte dei database degli studi clinici si estende solo fino a 10 anni, con dati molto limitati sugli esiti veramente a lungo termine oltre i 20-30 anni dalla diagnosi. Questa lacuna rende difficile comprendere la storia naturale completa del carcinoma mammario ER-positivo e l'efficacia finale dei nostri trattamenti.

I risultati contrastanti degli studi sulla terapia endocrina prolungata evidenziano che un trattamento più lungo non è sempre migliore per ogni paziente. La durata ottimale deve essere individualizzata in base al rischio di recidiva, alla tolleranza al trattamento e alle preferenze del paziente.

Sebbene nuovi biomarcatori come il DNA tumorale circolante mostrino promesse per identificare i pazienti a rischio di recidiva tardiva, molte domande rimangono sulla frequenza dei test, l'interpretazione e, soprattutto, quali interventi offrire ai pazienti che risultano positivi.

Forse la limitazione più grande è la nostra fondamentale mancanza di comprensione della dormienza tumorale - come identificare, misurare e affrontare le cellule tumorali dormienti che possono riattivarsi anni dopo il trattamento iniziale. Solo quando decifreremo questi misteri saremo veramente in grado di prevenire e trattare efficacemente la recidiva tardiva della malattia.

Direzioni Future nel Trattamento del Carcinoma Mammario

Il futuro del trattamento del carcinoma mammario ER-positivo risiede in diverse direzioni promettenti attualmente sotto indagine:

I ricercatori stanno esplorando se la continuazione dell'inibizione di CDK4/6 oltre la progressione apporti benefici. Lo studio di fase II MAINTAIN ha riscontrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione quando si cambia sia la terapia endocrina che l'inibitore di CDK4/6 dopo la progressione, mentre lo studio PACE non ha mostrato benefici dal continuare lo stesso inibitore di CDK4/6.

Lo studio PADA-1 ha dimostrato che il passaggio da un inibitore dell'aromatasi al fulvestrant quando compaiono mutazioni di ESR1 nel DNA tumorale circolante (prima della progressione clinica) migliora gli esiti. Questo approccio di adattamento del trattamento basato sulla progressione molecolare piuttosto che clinica è oggetto di ulteriori indagini nello studio SERENA-6.

Per i pazienti che recidivano dopo adiuvante con abemaciclib, esistono evidenze limitate per guidare il trattamento. La pratica clinica attuale spesso prevede una riesposizione all'inibizione di CDK4/6 se è trascorso un tempo sufficiente dal trattamento precedente, sebbene questo approccio manchi di solido supporto da studi clinici.

L'obiettivo finale rimane cambiare il nostro bersaglio terapeutico dalle cellule tumorali proliferanti all'affrontare la dormienza e la quiescenza. Solo quando potremo identificare, prevenire e trattare efficacemente le cellule tumorali dormienti cominceremo veramente a parlare di curare il carcinoma mammario ER-positivo.

Informazioni sulla Fonte

Titolo Originale dell'Articolo: Gestione di un Percorso Lungo e Tortuoso: Carcinoma Mammario con Recettori Estrogenici Positivi

Autori: Michael Gnant, MD; Nicholas C. Turner, MD, PhD; Cristina Hernando, MD

Pubblicazione: 2023 ASCO Educational Book

DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK_390922

Questo articolo orientato ai pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria e mira a tradurre informazioni scientifiche complesse in contenuti accessibili per pazienti istruiti. Consultare sempre il proprio team sanitario per consigli medici personalizzati adattati alla propria situazione specifica.