Nuove Opzioni di Trattamento per il Carcinoma Mammario Metastatico Ormono-Positivo Dopo il Fallimento della Terapia Iniziale

Indice

• Introduzione: Comprendere il Carcinoma Mammario Ormono-Positivo
• Inibitori di CDK4/6: Trattamento Standard Attuale
• Come si Sviluppa la Resistenza al Trattamento
• Strategie di Trattamento Dopo Progressione con Inibitori di CDK4/6
• Continua degli Inibitori di CDK4/6 Oltre la Progressione
• Target della Via di Segnalazione PI3K/AKT/mTOR
• Implicazioni Cliniche per i Pazienti
• Limitazioni degli Studi e Considerazioni
• Raccomandazioni per i Pazienti e Prossimi Passi
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: Comprendere il Carcinoma Mammario Ormono-Positivo

Il carcinoma mammario è il tumore più comunemente diagnosticato a livello globale, rappresentando il 24,5% di tutte le neoplasie maligna di nuova diagnosi. I tassi di mortalità sono diminuiti significativamente grazie alla diagnosi precoce tramite screening mammografico e al miglioramento delle opzioni di trattamento per la malattia localizzata.

Circa il 70-80% di tutti i casi di carcinoma mammario sono positivi per il recettore degli estrogeni (RE), e il 65% di questi casi sono anche positivi per il recettore del progesterone (RP). Questi tumori con recettori ormonali positivi possono essere resi più sensibili alla manipolazione ormonale con vari farmaci che bloccano direttamente la via del RE o sopprimono la produzione di estrogeni.

Nonostante questi progressi, lo sviluppo di resistenza alla terapia endocrina rimane una sfida significativa per gli oncologi. La combinazione di nuove terapie endocrine con farmaci mirati, in particolare gli inibitori di CDK4/6, ha migliorato significativamente gli esiti a lungo termine, cambiando l'approccio terapeutico per il carcinoma mammario metastatico.

Inibitori di CDK4/6: Trattamento Standard Attuale

Gli inibitori di CDK4/6 hanno rivoluzionato il trattamento per il carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi e HER2-negativo. Questi farmaci agiscono come bloccanti del ciclo cellulare sopprimendo gli effetti a valle del complesso formato da CDK4/6 con la ciclina D, inducendo l'arresto del ciclo cellulare nella fase G1, prevenendo così l'ingresso nella fase S e la successiva sintesi del DNA.

Nei principali studi clinici, tra cui PALOMA-2, MONALEESA-2, MONARCH-3 e MONALEESA-7, tutti e tre gli inibitori di CDK4/6 disponibili (palbociclib, ribociclib e abemaciclib) combinati con terapia endocrina hanno dimostrato miglioramenti consistenti nella sopravvivenza libera da progressione (SLP) come trattamento di prima linea sia in donne in postmenopausa che in premenopausa.

Significativi benefici nella sopravvivenza globale sono stati riportati per ribociclib combinato con terapia endocrina sia negli studi MONALEESA-7 che -2. Nello studio MONARCH-3, abemaciclib ha mostrato un miglioramento numerico nella sopravvivenza globale mediana di 13,1 mesi, sebbene non statisticamente significativo. Nessun beneficio significativo nella sopravvivenza globale è stato osservato con palbociclib come trattamento di prima linea nello studio PALOMA-2.

Come si Sviluppa la Resistenza al Trattamento

La resistenza alla terapia endocrina si sviluppa attraverso diversi meccanismi. I tre processi principali coinvolgono alterazioni nel recettore degli estrogeni stesso (amplificazioni, fusioni o mutazioni nel gene ESR1 che codifica per ERα), aberrazioni nei regolatori della via del RE e cambiamenti in altre cascate di segnalazione come l'iper-attivazione dei recettori dei fattori di crescita.

Le mutazioni di ESR1 nel dominio di legame del ligando sono tra gli eventi genetici più frequenti che colpiscono ERα e risultano nel fallimento della terapia endocrina. Queste mutazioni si verificano in circa il 5% dei casi di carcinoma mammario metastatico ER+/HER2-. Inoltre, sono state descritte aberrazioni cromosomiche più ampie che coinvolgono il gene ESR1 nel carcinoma mammario resistente alla terapia endocrina.

La resistenza agli inibitori di CDK4/6 si sviluppa attraverso meccanismi diversi, tra cui alterazioni nei geni che controllano la regolazione del ciclo cellulare, attivazione di vie alternative e cambiamenti nei modificatori trascrizionali ed epigenetici. Meccanismi specifici di resistenza includono:

• Sovraespressione o amplificazione del gene CCND1 (che codifica per la ciclina D1) trovata frequentemente in pazienti resistenti agli inibitori di CDK4/6
• Sovraespressione del gene CCNE1 (che codifica per la ciclina E1) collegata a una risposta limitata a palbociclib
• Mutazioni attivanti in domini critici di CDK4/6 stessi
• Mutazioni inattivanti o perdita del gene RB1 (proteina del retinoblastoma)
• Mutazioni nei geni AKT1, AURKA e KRAS trovate in tumori resistenti agli inibitori di CDK4/6

Strategie di Trattamento Dopo Progressione con Inibitori di CDK4/6

Dopo progressione durante la terapia con inibitori di CDK4/6, non esiste ancora una sequenza stabilita per le successive linee di terapia sistemica. Opzioni ragionevoli includono il passaggio a un'altra terapia endocrina come agente singolo, la continuazione degli inibitori di CDK4/6 oltre la progressione, la terapia endocrina associata a everolimus (un inibitore di mTOR) o la terapia combinata mirata a specifiche alterazioni genetiche.

Considerando i cinque principali studi randomizzati (MONALEESA-2/7, MONARCH-3 e PALOMA-1/2), i pazienti con progressione dopo trattamento di prima linea con inibitori di CDK4/6 hanno ricevuto terapia endocrina in monoterapia nel 65% dei casi (intervallo 48-83%), chemioterapia nel 44% dei casi (intervallo 32-73%), inibitori di CDK4/6 fino al 38% dei casi (media 18%) e inibitori di mTOR nel 17% dei casi (intervallo 14-24%).

Nella pratica attuale, la monoterapia endocrina fornisce una sopravvivenza libera da progressione breve, inferiore a 3 mesi, spingendo la ricerca di approcci terapeutici alternativi che possano offrire migliori risultati per i pazienti che hanno progredito durante la terapia iniziale con inibitori di CDK4/6.

Continua degli Inibitori di CDK4/6 Oltre la Progressione

La continuazione del trattamento con inibitori di CDK4/6 oltre la progressione iniziale è stata investigata come potenziale strategia. Lo studio randomizzato di fase II MAINTAIN ha riportato un miglioramento significativo di 2,5 mesi nella sopravvivenza libera da progressione quando si continua con un inibitore di CDK4/6 (ribociclib) dopo progressione in combinazione con una diversa terapia endocrina.

Specificamente, la sopravvivenza libera da progressione mediana era di 5,29 mesi contro 2,76 mesi (rapporto di rischio 0,59; intervallo di confidenza 95% 0,39-0,95, p=0,006) rispetto al braccio con terapia endocrina cambiata più placebo. La maggior parte dei pazienti (83%) era stata precedentemente trattata con un diverso inibitore di CDK4/6 (palbociclib).

Al contrario, nello studio randomizzato di fase II PACE, non è stato osservato alcun beneficio nel continuare palbociclib con fulvestrant oltre la progressione su un precedente inibitore di CDK4/6 in termini di sopravvivenza libera da progressione (mediana 4,6 mesi vs. 4,8 mesi, rapporto di rischio 1,11) o sopravvivenza globale (mediana 24,6 mesi vs. 27,5 mesi, rapporto di rischio 1,02).

Analogamente, nello studio PALMIRA, il re-challenge con l'inibitore di CDK4/6 palbociclib più terapia endocrina non ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla sola terapia endocrina in pazienti pretrattati con palbociclib. La sopravvivenza libera da progressione mediana era di 4,9 mesi nel gruppo di trattamento contro 3,6 mesi nel gruppo di controllo (rapporto di rischio 0,84; intervallo di confidenza 95% 0,66-1,07; p=0,149).

Target della Via di Segnalazione PI3K/AKT/mTOR

Un'altra strategia è mirare ad altre vie di segnalazione, come il sistema di segnalazione PI3K/AKT/mTOR. Questa via è critica per la crescita, proliferazione e sopravvivenza del tumore, e la sua attivazione può promuovere resistenza alla terapia endocrina. Le mutazioni somatiche di PIK3CA sono eventi relativamente precoci nella tumorigenesi mammaria e sono presenti in circa il 30-50% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-.

Nello studio di fase III SOLAR-1 che ha investigato l'aggiunta di alpelisib (un inibitore specifico di PI3Kα) a fulvestrant, sono stati arruolati pazienti in postmenopausa resistenti a precedente terapia endocrina. Nei pazienti con una mutazione nel gene PIK3CA, la combinazione di alpelisib più fulvestrant ha mostrato un miglioramento significativo nella sopravvivenza libera da progressione rispetto a fulvestrant da solo (11,0 vs. 5,7 mesi; rapporto di rischio 0,65; intervallo di confidenza 95% 0,50-0,85; p=0,00065).

Nell'analisi finale della sopravvivenza globale, sebbene non ci fosse un miglioramento statisticamente significativo (rapporto di rischio 0,86; intervallo di confidenza 95% 0,64-1,15; p=0,15), la sopravvivenza globale è stata prolungata di 7,9 mesi per quei pazienti randomizzati al braccio con alpelisib. Solo una piccola percentuale (6%) della popolazione arruolata nello studio SOLAR-1 era stata precedentemente trattata con un inibitore di CDK4/6.

Il successivo studio di fase II BYLieve ha confermato che l'aggiunta di alpelisib alla terapia endocrina è efficace in pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- con una mutazione di PIK3CA che erano stati precedentemente trattati con una combinazione di inibitori di CDK4/6 e terapia endocrina.

Implicazioni Cliniche per i Pazienti

Questi risultati hanno implicazioni significative per i pazienti con carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi e HER2-negativo che hanno progredito durante la terapia con inibitori di CDK4/6. La ricerca dimostra che le strategie di trattamento devono essere personalizzate in base alle specifiche caratteristiche genetiche del tumore di ciascun paziente.

Il test genetico delle lesioni recidivanti e/o metastatiche attraverso biopsie tumorali e/o liquide può predire la risposta o la resistenza a specifici agenti, suggerendo la migliore strategia terapeutica per ogni paziente. Questo potrebbe coinvolgere il targeting della via alterata dipendente da ER con nuovi degradatori orali selettivi del recettore degli estrogeni (SERD) e una nuova generazione di agenti anti-estrogeni, o vie di segnalazione alternative indipendenti da ER.

Per i pazienti con mutazioni di PIK3CA, la terapia combinata con inibitori di PI3K come alpelisib mostra risultati promettenti. Per quelli con mutazioni germinali di BRCA1/2, inibitori di PARP come olaparib o talazoparib possono essere opzioni efficaci. Questi agenti sono in fase di investigazione come molecole singole e in combinazione con altre terapie mirate, offrendo approcci promettenti per superare o evitare il fallimento del trattamento.

Limitazioni degli Studi e Considerazioni

Sebbene questi risultati siano promettenti, diverse limitazioni dovrebbero essere considerate. Gli studi hanno periodi di follow-up relativamente brevi per i dati di sopravvivenza globale, e alcuni trial avevano dimensioni campionarie piccole per specifici sottogruppi di pazienti. Inoltre, i vari inibitori di CDK4/6 possono avere profili di efficacia diversi, rendendo difficile il confronto diretto.

L'efficacia differenziale dei vari inibitori di CDK4/6 rimane poco chiara e potrebbe essere dovuta a molteplici fattori, tra cui diverse farmacocinetiche, farmacodinamiche variabili, differenze nelle popolazioni di studio, dati di sopravvivenza mancanti o interruzione del trattamento a causa di eventi avversi. Palbociclib, ribociclib e abemaciclib hanno mostrato farmacocinetiche simili ma farmacodinamiche variabili, con ribociclib e abemaciclib più selettivi verso CDK4 rispetto a CDK6.

Inoltre, la sequenza ottimale di trattamento dopo progressione con inibitori di CDK4/6 rimane controversa, e sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire linee guida chiare per i clinici e i pazienti che affrontano questa sfida terapeutica.

Raccomandazioni per i Pazienti e Prossimi Passi

Per i pazienti con carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi e HER2-negativo che ha progredito durante la terapia con inibitori di CDK4/6, dovrebbero essere considerati diversi approcci:

1. Test genetici: Discutere test genetici completi del tumore (mediante biopsia tissutale o liquida) per identificare mutazioni specifiche che possano orientare le scelte terapeutiche
2. Studi clinici: Valutare la partecipazione a studi clinici che indagano combinazioni innovative e terapie mirate
3. Approcci mirati: Se i test genetici rivelano mutazioni specifiche (PIK3CA, BRCA, ecc.), discutere con l'oncologo le opzioni di terapia mirata
4. Inibizione continuata di CDK4/6: In alcuni casi, proseguire o passare a un diverso inibitore di CDK4/6 può essere vantaggioso, specialmente in base ai risultati del profilo genetico
5. Terapie combinate: Esplorare approcci combinati che colpiscono simultaneamente multiple vie di segnalazione

I pazienti dovrebbero discutere apertamente con il proprio team sanitario i potenziali benefici e rischi di ciascun approccio, considerando le caratteristiche specifiche del tumore, i trattamenti precedenti, lo stato di salute generale e le preferenze personali.

Informazioni sulla fonte

Titolo originale dell'articolo: Nuove strategie terapeutiche per il carcinoma mammario metastatico positivo per i recettori ormonali (RH) e negativo per HER2

Autori: Antonella Ferro, Michela Campora, Alessia Caldara, Delia De Lisi, Martina Lorenzi, Sara Monteverdi, Raluca Mihai, Alessandra Bisio, Mariachiara Dipasquale, Orazio Caffo, Yari Ciribilli

Pubblicazione: Journal of Clinical Medicine 2024, 13(12), 3611

Nota: Questo articolo divulgativo si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria e mira a tradurre informazioni scientifiche complesse in contenuti accessibili per pazienti istruiti. Consultare sempre il proprio team sanitario per consigli medici personalizzati.