Terapie di Nuova Generazione per il Carcinoma Mammario: Nuove Terapie Orali per la Malattia Metastatica Ormono-Positiva

Indice

• Introduzione: Comprendere la Terapia Endocrina per il Carcinoma Mammario
• Meccanismi di Resistenza del Carcinoma Mammario al Trattamento
• Mutazioni di ESR1: Un Fattore Chiave della Resistenza al Trattamento
• Nuove Terapie Ormonali e Opportunità Cliniche
• Degradatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni (SERD) Attuali
• Direzioni Future e Ricerche in Corso
• Implicazioni per i Pazienti
• Limitazioni e Considerazioni dello Studio
• Informazioni sulla Fonte

Introduzione: Comprendere la Terapia Endocrina per il Carcinoma Mammario

La terapia endocrina (TE) è una strategia terapeutica fondamentale per il carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni (ER+), che rappresenta quasi l'80% di tutti i carcinomi mammari di nuova diagnosi. Questi tumori esprimono il recettore degli estrogeni alfa (ERα) e dipendono dai segnali di crescita mediati dagli estrogeni per sopravvivere e proliferare. Le classi approvate di TE agiscono attraverso diversi meccanismi per bloccare questa segnalazione estrogenica, riducendo la produzione di estrogeni o interferendo con il legame degli estrogeni al loro recettore.

Le principali categorie di terapia endocrina includono gli inibitori dell'aromatasi (IA) come letrozolo, anastrozolo ed exemestano, che bloccano la conversione degli androgeni in estrogeni nei tessuti non ovarici. Nelle donne in postmenopausa, gli IA riducono efficacemente i livelli sistemici di estrogeni. I modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) come il tamoxifene si legano competitivamente al recettore degli estrogeni (ER) e hanno effetti tessuto-dipendenti. I degradatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD) come il fulvestrant bloccano l'attività dell'ER e ne promuovono la degradazione all'interno delle cellule.

Questi trattamenti possono essere utilizzati con o senza soppressione ovarica nelle donne in premenopausa. La soppressione ovarica con agonisti dell'ormone rilasciante la luteina riduce i livelli circolanti di estrogeni nelle donne più giovani, consentendo l'uso degli IA quando offrono vantaggi rispetto al tamoxifene per una riduzione aggiuntiva del rischio. Nel carcinoma mammario in stadio iniziale ad alto rischio, la combinazione della soppressione ovarica con la terapia adiuvante standard migliora la sopravvivenza libera da malattia.

Meccanismi di Resistenza del Carcinoma Mammario al Trattamento

Nel carcinoma mammario metastatico (MBC), i tumori ER+ spesso rispondono inizialmente alla terapia endocrina, ma la progressione della malattia si verifica inevitabilmente a causa di meccanismi di resistenza sviluppati. La risposta alla TE dipende dal fatto che i pazienti presentino fattori intrinseci o acquisiti di resistenza endocrina. La resistenza acquisita emerge dopo una risposta iniziale alla terapia (generalmente sei o più mesi di trattamento), mentre i carcinomi mammari intrinsecamente resistenti potrebbero non rispondere affatto (generalmente meno di 6 mesi di trattamento).

I ricercatori hanno identificato due ampie categorie di meccanismi di resistenza: segnalazione mediata da ER e segnalazione oncogenica indipendente da ER. La resistenza mediata da ER coinvolge una segnalazione indipendente dal ligando che promuove la proliferazione tumorale anche in assenza di estrogeni. La resistenza indipendente da ER avviene attraverso vie di segnalazione oncogeniche che bypassano completamente le normali vie di trascrizione regolate dall'endocrino.

Queste vie di resistenza non operano in isolamento—esiste una considerevole comunicazione intracellulare tra di esse che rende complessa la resistenza al trattamento. Sebbene separiamo questi meccanismi per comprenderli, in realtà interagiscono estesamente all'interno delle cellule tumorali. Solo circa il 10% dei casi di resistenza coinvolge la completa perdita dell'espressione di ER, il che significa che il recettore degli estrogeni rimane un bersaglio terapeutico valido nella maggior parte dei pazienti anche quando si sviluppa resistenza.

Mutazioni di ESR1: Un Fattore Chiave della Resistenza al Trattamento

Le mutazioni del gene del recettore degli estrogeni 1 (ESR1) rappresentano un meccanismo acquisito particolarmente importante di resistenza endocrina nel carcinoma mammario metastatico ER+. Queste mutazioni sono rare nel carcinoma mammario primario (riscontrate in meno dell'1% dei tumori metastatici de novo) ma diventano comuni dopo il trattamento. Nei carcinomi che recidivano dopo trattamento adiuvante con IA, le mutazioni di ESR1 compaiono nel 4-8% dei casi, e dopo aver ricevuto terapia con IA in ambito metastatico, approssimativamente il 20-40% dei tumori acquisirà una mutazione di ESR1.

Le mutazioni di ESR1 più comuni sono Y537S (riscontrata nel 14-21% dei casi) e D538G (riscontrata nel 32-36% dei casi). Diverse altre mutazioni attivanti con incidenza minore sono state implicate nella resistenza, tra cui Y537C, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R, L536Q e Y537N. Studi che monitorano il DNA tumorale circolante seriale nel carcinoma mammario metastatico dimostrano un carico mutazionale policlonale relativamente frequente e alti livelli di eterogeneità genetica in questi tumori.

Le mutazioni di ESR1 interessano il dominio di legame del ligando del recettore degli estrogeni e lo stabilizzano in una conformazione attiva. Ciò promuove il legame dei coattivatori e regola positivamente la trasduzione del segnale di ER anche in assenza di estrogeni. I cambiamenti biochimici a livello del dominio di legame del ligando conferiscono una minore affinità per i ligandi terapeutici, inclusi SERM e SERD, e una maggiore stabilità contro la degradazione proteolitica. Diverse mutazioni conferiscono pattern di resistenza variabili—Y537S conferisce una maggiore resistenza alla terapia endocrina mentre D538G comporta un maggiore potenziale metastatico.

Le fusioni di ESR1 (ESR1-fus) rappresentano alterazioni rare ma notevoli che eliminano completamente il dominio di legame del ligando e guidano la resistenza alla terapia endocrina attraverso l'attività trascrizionale costitutiva di ER. Questi eventi di fusione probabilmente rendono i tumori resistenti alla maggior parte delle TE attuali e di nuova generazione che prendono di mira il dominio di legame del ligando, e potrebbero essere sottostimati poiché molti punti di rottura sono intronici e non catturati dai test genetici convenzionali.

Nuove Terapie Ormonali e Opportunità Cliniche

Poiché la segnalazione di ER continua a essere regolata dalla trasduzione del segnale oncogenico in modo indipendente dal ligando, il targeting dell'ER rimane la pietra angolare del trattamento del carcinoma mammario ER+ nonostante lo sviluppo di resistenza. Questa comprensione ha guidato un notevole interesse verso nuove terapie endocrine, in particolare quelle che rimarranno attive nonostante le mutazioni di ESR1. Molti farmaci di nuova generazione per la TE sono attualmente in sviluppo clinico, rappresentando diversi approcci terapeutici.

La pipeline di sviluppo include numerosi degradatori selettivi del recettore degli estrogeni orali (SERD) che mirano a superare le limitazioni farmacologiche del fulvestrant, che richiede somministrazione intramuscolare. Questi includono elacestrant (RAD1901), amcenestrant (SAR439859), camizestrant (AZD9833), giredestrant (GDC-9545), imlunestrant (LY3484356), rintodestrant (G1T48), borestrant (ZB-716), ZN-c5 e D-0502. Questi agenti sono in varie fasi di studi clinici per ambiti metastatici, adiuvanti e neoadiuvanti.

Approcci innovativi aggiuntivi includono lasofoxifene (un SERM), bazedoxifene (un ibrido SERM/SERD), H3B-6545 (un antagonista covalente selettivo del recettore degli estrogeni), OP-1250 (un antagonista completo del recettore degli estrogeni), ARV-471 (una chimera di targeting della proteolisi) e AC682 (un degradatore chimerico di ER). Questa pipeline diversificata rappresenta multiple strategie innovative per superare la resistenza endocrina nel carcinoma mammario avanzato.

Degradatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni (SERD) Attuali

Il fulvestrant è stato il primo SERD clinicamente impattante, incorporato nel trattamento standard per il carcinoma mammario metastatico ER+. Funziona antagonizzando l'attività trascrizionale di ER attraverso l'inibizione della traslocazione nucleare, promuovendo il turnover attraverso la via dell'ubiquitina-proteasoma e inducendo cambiamenti conformazionali che regolano negativamente la segnalazione di ER. Nel carcinoma mammario metastatico esposto a precedente terapia endocrina, studi clinici hanno dimostrato che la dose di 500 mg di fulvestrant mensile mostrava una sopravvivenza libera da progressione e una sopravvivenza globale migliorate rispetto alla dose di 250 mg.

Lo studio FALCON ha rivelato che nel carcinoma mammario avanzato naive al trattamento, i pazienti trattati con fulvestrant avevano una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga rispetto all'anastrozolo (16,6 mesi versus 13,8 mesi), portando alla sua approvazione in prima linea. Poiché le mutazioni di ESR1 sono un meccanismo riconosciuto di resistenza acquisita agli inibitori dell'aromatasi, e questi pazienti possono conservare una certa sensibilità clinica ai SERD, la sequenza delle linee di terapia endocrina per il trattamento del carcinoma mammario metastatico è una considerazione clinica importante.

La ricerca ha mostrato risultati contrastanti su come le mutazioni di ESR1 influenzino la sensibilità al fulvestrant. Studi di laboratorio indicano che i modelli di carcinoma mammario con mutazione di ESR1 dimostrano una resistenza relativa (dose-dipendente) al fulvestrant, richiedendo concentrazioni di farmaco 10-50 volte maggiori per inibire la segnalazione di ER e la crescita tumorale. Tuttavia, studi clinici hanno dimostrato risultati variabili riguardo all'efficacia del fulvestrant contro il carcinoma mammario metastatico con mutazione di ESR1.

L'analisi combinata degli studi SoFEA e EFECT ha confrontato fulvestrant versus exemestane nel carcinoma mammario metastatico dopo progressione su IA. I risultati hanno dimostrato una sopravvivenza libera da progressione statisticamente significativamente peggiore (2,4 mesi versus 4,8 mesi) e una sopravvivenza globale a 1 anno nei pazienti con mutazioni di ESR1 nel braccio exemestane. Tuttavia, il carcinoma mammario metastatico con mutazione di ESR1 e wild-type trattato con fulvestrant aveva una sopravvivenza libera da progressione simile (3,9 mesi versus 4,1 mesi) e sopravvivenza globale a 1 anno.

Direzioni Future e Ricerche in Corso

Lo sviluppo più promettente nelle nuove terapie endocrine proviene dai SERD orali, che mirano a superare le limitazioni farmacologiche del fulvestrant mantenendo l'efficacia contro i tumori con mutazione di ESR1. Recenti risultati dello studio di fase III EMERALD hanno dimostrato outcomes migliorati con il SERD orale elacestrant rispetto alle terapie anti-estrogeniche standard nel carcinoma mammario metastatico ER+ dopo precedente progressione su terapia endocrina.

Questo studio ha mostrato specificamente beneficio nei pazienti con mutazioni di ESR1, evidenziando il potenziale di questi agenti di affrontare un meccanismo maggiore di resistenza al trattamento. Altri SERD orali hanno mostrato promessa sia in studi di laboratorio che in studi clinici di fase precoce, suggerendo che questa classe di farmaci potrebbe espandere significativamente le opzioni terapeutiche per i pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo ai recettori ormonali.

Man mano che i dati clinici continuano a maturare su queste terapie endocrine di nuova generazione, emergeranno domande importanti relative alla sequenza ottimale delle opzioni terapeutiche e a come il panorama genomico e molecolare dei tumori influenzi la risposta a questi agenti. I ricercatori sono particolarmente interessati a comprendere quali pazienti beneficino maggiormente di terapie specifiche e come combinare al meglio questi agenti innovativi con terapie mirate consolidate come gli inibitori di CDK4/6.

Implicazioni per i Pazienti

Per i pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo ai recettori ormonali, questi sviluppi rappresentano una significativa speranza per opzioni terapeutiche più efficaci, specialmente dopo aver sviluppato resistenza alle terapie convenzionali. Il riconoscimento che le mutazioni di ESR1 guidano la resistenza in molti pazienti ha portato ad approcci mirati che affrontano specificamente questo meccanismo.

Le implicazioni chiave per i pazienti includono:

• Più opzioni terapeutiche: La pipeline di nuove terapie endocrine significa maggiori opzioni potenziali quando i trattamenti attuali smettono di funzionare
• Farmaci orali: Molti nuovi farmaci sono assunti per via orale anziché tramite iniezione, migliorando la convenienza e la qualità della vita
• Approccio personalizzato: Comprendere lo stato mutazionale di un tumore (in particolare ESR1) può aiutare a guidare la scelta terapeutica
• Superamento della resistenza: Questi nuovi farmaci sono specificamente progettati per funzionare anche quando le terapie endocrine tradizionali falliscono

I pazienti dovrebbero discutere con i propri oncologi se il test genetico del loro tumore (tramite biopsia o biopsia liquida) possa aiutare a guidare le decisioni terapeutiche, specialmente se hanno ricevuto una precedente terapia con inibitori dell'aromatasi e hanno sperimentato una progressione della malattia.

Limitazioni e considerazioni dello studio

Sebbene lo sviluppo di nuove terapie endocrine rappresenti un progresso significativo, permangono diverse limitazioni e considerazioni. La ricerca sulle mutazioni ESR1 e la risposta al trattamento ha talvolta mostrato risultati contrastanti tra studi di laboratorio e studi clinici, suggerendo che la relazione è complessa e potrebbe dipendere da fattori aggiuntivi oltre alla mera presenza di mutazioni.

Inoltre, il riconoscimento relativamente recente degli eventi di fusione ESR1 significa che il loro pieno significato clinico non è ancora compreso, e gli attuali approcci di test genetici potrebbero non rilevare queste alterazioni. La sequenza ottimale di questi nuovi farmaci con trattamenti esistenti come gli inibitori di CDK4/6 rimane da determinare attraverso ulteriori ricerche cliniche.

La maggior parte dei nuovi farmaci discussi è ancora in studi clinici e non ampiamente disponibile. I pazienti interessati a questi trattamenti potrebbero dover cercare opportunità di studi clinici o attendere le decisioni di approvazione regolatoria e di copertura assicurativa. Come per qualsiasi trattamento oncologico, le risposte individuali varieranno e non tutti i pazienti beneficeranno allo stesso modo di questi nuovi approcci.

Informazioni sulla fonte

Titolo originale dell'articolo: Next-generation selective estrogen receptor degraders and other novel endocrine therapies for management of metastatic hormone receptor-positive breast cancer: current and emerging role

Autori: Maxwell R. Lloyd, Seth A. Wander, Erika Hamilton, Pedram Razavi, Aditya Bardia

Pubblicazione: Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2022, Vol. 14: 1–25

DOI: https://doi.org/10.1177/17588359221113694

Questo articolo a misura di paziente si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria pubblicate in una rivista medico-scientifica. Mira a tradurre informazioni scientifiche complesse in un linguaggio accessibile preservando tutti i risultati chiave, i punti dati e le implicazioni cliniche della ricerca originale.