Ofatumumab vs. Teriflunomide: Confronto tra due trattamenti per la sclerosi multipla

Indice

• Contesto: comprendere le opzioni terapeutiche per la SM
• Metodologia dello studio: come è stata condotta la ricerca
• Caratteristiche dei pazienti: chi ha partecipato agli studi
• Risultati principali: dati dettagliati di entrambi gli studi
• Profilo di sicurezza: effetti collaterali ed eventi avversi
• Conclusioni: il significato della ricerca per i pazienti
• Limitazioni dello studio: cosa la ricerca non ha potuto dimostrare
• Raccomandazioni per i pazienti: valutare le proprie opzioni
• Informazioni sulla fonte

Contesto: comprendere le opzioni terapeutiche per la SM

La sclerosi multipla è una patologia neurologica complessa in cui il sistema immunitario attacca erroneamente la guaina protettiva delle fibre nervose. La ricerca ha dimostrato che i linfociti B, un tipo di cellula immunitaria, svolgono un ruolo significativo in questo processo. L'ofatumumab è un farmaco sottocutaneo che agisce specificamente sui linfociti B, determinandone la deplezione. Si tratta di un anticorpo completamente umano che si lega ai recettori CD20 sui linfociti B in modo diverso rispetto ad altri farmaci simili.

Il teriflunomide, assunto per via orale una volta al giorno, agisce attraverso un meccanismo differente inibendo la sintesi delle pirimidine, riducendo così l'attivazione sia dei linfociti T che dei linfociti B. Sebbene entrambi i farmaci siano approvati per il trattamento della sclerosi multipla recidivante, la loro efficacia relativa non era stata confrontata direttamente in ampi studi clinici prima di questa ricerca.

Studi precedenti suggerivano che il teriflunomide avesse un'efficacia simile ai farmaci iniettabili di vecchia generazione come gli interferoni e l'acetato di glatiramer, ma potesse essere meno efficace dei nuovi trattamenti orali e degli anticorpi monoclonali. Questo studio mirava a fornire dati di confronto diretto e chiaro per aiutare pazienti e medici a prendere decisioni terapeutiche più informate.

Metodologia dello studio: come è stata condotta la ricerca

Gli studi ASCLEPIOS I e II erano due studi clinici di fase 3 identici condotti simultaneamente in numerosi centri medici in tutto il mondo. Si trattava di studi in doppio cieco e con doppio simulatore, il che significa che né i pazienti né i ricercatori sapevano chi stesse ricevendo quale farmaco attivo. I pazienti ricevevano entrambi i farmaci attivi o entrambi i placebo per mantenere il cieco.

I pazienti sono stati assegnati casualmente a ricevere:

1. Ofatumumab sottocutaneo (20 mg ogni 4 settimane dopo dosi di carico ai giorni 1, 7 e 14) più placebo orale
2. Teriflunomide orale (14 mg al giorno) più iniezioni sottocutanee di placebo

Il periodo di trattamento è durato fino a 30 mesi, con un follow-up mediano di 1,6 anni. I pazienti hanno imparato ad autosomministrarsi le iniezioni sottocutanee dopo il primo mese sotto supervisione medica. Gli studi erano progettati per rilevare una differenza del 40% nei tassi di ricaduta annuali tra i due trattamenti con una potenza statistica superiore al 90%.

I ricercatori hanno misurato multiple outcome tra cui:

• Tasso di ricaduta annualizzato (numero di ricadute di SM confermate per anno)
• Progressione della disabilità confermata a 3 e 6 mesi
• Miglioramento della disabilità confermato a 6 mesi
• Parametri RMN delle lesioni cerebrali e dei cambiamenti di volume
• Livelli ematici di catena leggera del neurofilamento (biomarcatore del danno nervoso)
• Profilo di sicurezza ed effetti collaterali

Caratteristiche dei pazienti: chi ha partecipato agli studi

Gli studi hanno incluso complessivamente 1.882 pazienti - 946 assegnati a ofatumumab e 936 a teriflunomide. I partecipanti avevano tra 18 e 55 anni con forme recidivanti di sclerosi multipla, inclusa sia la SM recidivante-remittente che la SM secondariamente progressiva con attività di malattia in corso.

Principali caratteristiche dei pazienti all'inizio degli studi:

• Età media: 37,8-38,9 anni tra i gruppi di trattamento
• Circa il 68% erano donne
• 94% aveva SM recidivante-remittente, 6% aveva SM secondariamente progressiva con attività
• Tempo medio dall'esordio dei sintomi: 8,2-8,4 anni
• Tempo medio dalla diagnosi: 5,5-5,8 anni
• Circa il 40% non aveva ricevuto precedenti terapie modificanti la malattia
• Punteggio medio della Expanded Disability Status Scale (EDSS): 2,86-2,97 (disabilità moderata)

I pazienti avevano avuto in media 1,2-1,3 ricadute nell'anno precedente l'arruolamento nello studio. Circa il 60% non presentava lesioni captanti gadolinio alle scansioni RMN basali, indicando diversi livelli di attività di malattia tra i partecipanti.

Risultati principali: dati dettagliati di entrambi gli studi

I risultati hanno dimostrato outcome consistentemente superiori per l'ofatumumab in entrambi gli studi e attraverso multiple misurazioni. L'endpoint primario, il tasso di ricaduta annualizzato, ha mostrato differenze drammatiche tra i due trattamenti.

Nello studio ASCLEPIOS I:

• Gruppo ofatumumab: 0,11 ricadute per anno
• Gruppo teriflunomide: 0,22 ricadute per anno
• Differenza: -0,11 (IC 95%: -0,16 a -0,06)
• Significatività statistica: P<0,001 (altamente significativa)

Nello studio ASCLEPIOS II:

• Gruppo ofatumumab: 0,10 ricadute per anno
• Gruppo teriflunomide: 0,25 ricadute per anno
• Differenza: -0,15 (IC 95%: -0,20 a -0,09)
• Significatività statistica: P<0,001 (altamente significativa)

Quando i dati di entrambi gli studi sono stati combinati, anche gli outcome di disabilità favorivano l'ofatumumab:

• Peggioramento della disabilità confermato a 3 mesi: 10,9% con ofatumumab vs. 15,0% con teriflunomide (hazard ratio 0,66, P=0,002)
• Peggioramento della disabilità confermato a 6 mesi: 8,1% con ofatumumab vs. 12,0% con teriflunomide (hazard ratio 0,68, P=0,01)
• Miglioramento della disabilità confermato a 6 mesi: 11,0% con ofatumumab vs. 8,1% con teriflunomide (hazard ratio 1,35, P=0,09)

I risultati della RMN hanno mostrato benefici sostanziali per l'ofatumumab:

• Numero di lesioni captanti gadolinio per scansione: 0,03-0,05 con ofatumumab vs. 0,24-0,51 con teriflunomide (rate ratio 0,10-0,11, P<0,001)
• Tasso annuale di nuove lesioni T2 o lesioni T2 ingrandite: 0,72-1,41 con ofatumumab vs. 4,00-5,01 con teriflunomide (rate ratio 0,18-0,28, P<0,001)
• I livelli sierici di catena leggera del neurofilamento (biomarcatore del danno nervoso) erano significativamente più bassi con ofatumumab dal mese 3 in poi
• I cambiamenti del volume cerebrale non hanno mostrato differenze significative tra i trattamenti

Profilo di sicurezza: effetti collaterali ed eventi avversi

Entrambi i trattamenti hanno dimostrato profili di sicurezza generalmente favorevoli, sebbene con alcune differenze negli effetti collaterali specifici. La differenza più notevole è stata nelle reazioni correlate all'iniezione, più comuni con ofatumumab.

Principali risultati di sicurezza:

• Reazioni correlate all'iniezione: 20,2% con ofatumumab vs. 15,0% con teriflunomide (iniezioni di placebo)
• Infezioni gravi: 2,5% con ofatumumab vs. 1,8% con teriflunomide
• Non sono emersi segnali di sicurezza inattesi per nessuno dei due trattamenti
• Il profilo di sicurezza era coerente con quanto già noto su questi farmaci

I tassi simili di infezioni gravi tra i due trattamenti sono particolarmente degni di nota, poiché ci si aspetterebbe che le terapie che depletano i linfociti B come l'ofatumumab comportino rischi infettivi più elevati. Il fatto che i tassi di infezione siano risultati comparabili suggerisce che il meccanismo d'azione mirato dell'ofatumumab fornisca efficacia senza compromettere eccessivamente la capacità di combattere le infezioni.

Conclusioni: il significato della ricerca per i pazienti

Questo confronto diretto fornisce prove solide che l'ofatumumab è più efficace del teriflunomide attraverso multiple misure importanti dell'attività della sclerosi multipla. La riduzione di circa il 50% dei tassi di ricaduta annuali rappresenta una differenza clinicamente significativa che potrebbe impattare notevolmente sulla qualità di vita dei pazienti.

Gli outcome di disabilità sono particolarmente importanti, poiché prevenire l'accumulo di disabilità a lungo termine è un obiettivo primario del trattamento della SM. La riduzione del 32-34% del rischio di progressione della disabilità con ofatumumab suggerisce che questo trattamento possa fornire una migliore protezione a lungo termine contro il danno neurologico permanente.

I risultati della RMN forniscono evidenze biologiche a supporto dei risultati clinici, mostrando un'attività infiammatoria e una formazione di lesioni sostanzialmente ridotte nel gruppo ofatumumab. La riduzione dei livelli di catena leggera del neurofilamento supporta ulteriormente che l'ofatumumab riduca più efficacemente il processo di danno nervoso sottostante nella SM.

Limitazioni dello studio: cosa la ricerca non ha potuto dimostrare

Sebbene questi studi forniscano dati comparativi preziosi, diverse limitazioni dovrebbero essere considerate. Il periodo di follow-up di circa 1,6 anni è relativamente breve per una condizione cronica come la SM che evolve nel corso di decenni. Sarebbero necessari dati a più lungo termine per comprendere come questi trattamenti si confrontino su periodi estesi.

Gli studi hanno escluso pazienti con determinate comorbidità e quelli che avevano ricevuto specifici trattamenti precedenti, quindi i risultati potrebbero non applicarsi completamente a tutti i pazienti con SM nella pratica clinica. Inoltre, la popolazione dello studio era principalmente composta da pazienti con SM recidivante-remittente, quindi i risultati potrebbero essere meno applicabili a quelli con forme progressive senza attività di ricaduta.

Il design con doppio simulatore significava che tutti i pazienti ricevevano sia iniezioni che compresse, il che potrebbe influenzare come questi risultati si traducono in contesti reali dove i pazienti tipicamente ricevono solo una formulazione. Le preferenze dei pazienti per la terapia iniettiva versus orale non sono state valutate in questo studio.

Raccomandazioni per i pazienti: valutare le proprie opzioni

Sulla base di questi risultati, pazienti e clinici dovrebbero considerare diversi fattori quando scelgono tra questi trattamenti:

1. Priorità di efficacia: Se massimizzare la riduzione delle ricadute e la protezione dalla disabilità è l'obiettivo primario, l'ofatumumab ha dimostrato un'efficacia superiore
2. Preferenze di somministrazione: L'ofatumumab richiede iniezioni sottocutanee mensili dopo le dosi di carico iniziali, mentre il teriflunomide è un farmaco orale giornaliero
3. Profilo degli effetti collaterali: L'ofatumumab ha avuto tassi più elevati di reazioni da iniezione, mentre entrambi hanno mostrato rischi infettivi simili
4. Fattori di rischio individuali: La storia medica personale e preoccupazioni specifiche dovrebbero guidare la decisione condivisa con il proprio neurologo
5. Copertura assicurativa: Considerazioni pratiche come l'approvazione assicurativa e i costi out-of-pocket possono influenzare le scelte terapeutiche

Questi risultati forniscono le evidenze di più alta qualità disponibili per confrontare questi due approcci terapeutici. I pazienti che attualmente assumono teriflunomide e continuano a sperimentare attività di malattia potrebbero discutere con i propri medici se passare a ofatumumab o a un'altra terapia ad alta efficacia potrebbe fornire un migliore controllo della malattia.

Informazioni sulla fonte

Titolo originale dell'articolo: Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis

Autori: S.L. Hauser, A. Bar-Or, J.A. Cohen, G. Comi, J. Correale, P.K. Coyle, A.H. Cross, J. de Seze, D. Leppert, X. Montalban, K. Selmaj, H. Wiendl, C. Kerloeguen, R. Willi, B. Li, A. Kakarieka, D. Tomic, A. Goodyear, R. Pingili, D.A. Häring, K. Ramanathan, M. Merschhemke, and L. Kappos, for the ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups

Pubblicazione: New England Journal of Medicine 2020;383:546-57

DOI: 10.1056/NEJMoa1917246

Questo articolo rivolto ai pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria pubblicate su una rivista medica di rilievo. Mantiene tutti i dati e i risultati originali rendendo al contempo le informazioni accessibili a pazienti e caregiver.