Diagnosi e Trattamento della Panniculite Istocitica Fagocitica e della Tempesta Citochinica

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• Presentazione della Condizione Rara
• Evoluzione verso l'Insufficienza Multi-Organo
• Criteri Diagnostici della Tempesta Citochinica
• Approccio Terapeutico Iniziale
• Anakinra: Intervento Rivoluzionario
• Esiti della Guarigione della Paziente
• Trascrizione Completa

Presentazione della Condizione Rara

Il Dottor Randy Cron, MD, descrive una paziente di 14 anni affetta da una condizione estremamente rara denominata panniculite istiocitica fagocitica. Questa patologia comporta una grave infiammazione del tessuto adiposo corporeo. La paziente soffriva di febbri elevate quotidiane sin dai sei mesi di età. L'infiammazione cronica e il trattamento steroideo avevano gravemente compromesso la sua crescita. All'età di 14 anni, aveva le dimensioni medie di una bambina di sette anni.

Evoluzione verso l'Insufficienza Multi-Organo

Le condizioni della paziente si sono rapidamente deteriorate dopo il trattamento iniziale con glucocorticoidi e ciclosporina. È stata ricoverata in unità di terapia intensiva per insufficienza multi-organo. Il Dottor Randy Cron, MD, descrive nel dettaglio il suo stato critico. Ha manifestato insufficienza cardiaca che richiedeva tre farmaci inotropi, sindrome da distress respiratorio acuto, insufficienza renale e pancreatite. Ha inoltre sviluppato coagulopatia ed è caduta in coma dopo una crisi convulsiva.

Criteri Diagnostici della Tempesta Citochinica

Il Dottor Cron conferma che la paziente soddisfava i criteri per una grave tempesta citochinica. Le citochine pro-infiammatorie erano marcatamente elevate sia nel sangue che nel liquido cefalorachidiano. Sono stati consultati gli oncologi, che hanno avviato un protocollo utilizzando il farmaco chemioterapico etoposide (VP-16). Questo trattamento mira ad azzerare il sistema immunitario per controllare la tempesta, potenzialmente seguito da un trapianto di midollo osseo.

Approccio Terapeutico Iniziale

Nonostante il trattamento aggressivo con etoposide, ciclosporina e steroidi, le condizioni della paziente hanno continuato a peggiorare. I suoi livelli di ferritina e gli enzimi epatici sono aumentati drasticamente. Il Dottor Randy Cron, MD, e il suo collega, il Dottor Ed Behrens, sono stati chiamati a consulto per il caso in terapia intensiva. Hanno riconosciuto la prognosi infausta e la necessità di un intervento terapeutico innovativo per salvarle la vita.

Anakinra: Intervento Rivoluzionario

Ispirato dal lavoro della collega Dottoressa Virginia Pascual, il Dottor Cron ha proposto l'uso di anakinra. L'anakinra è un antagonista del recettore dell'interleuchina-1 ricombinante. Aveva dimostrato successo nel trattamento di bambini con artrite idiopatica giovanile sistemica, anch'essi ad alto rischio di tempeste citochiniche. Dopo aver discusso con la famiglia e l'équipe curante, hanno somministrato il farmaco come ultima risorsa.

Esiti della Guarigione della Paziente

La risposta all'anakinra è stata rapida e notevole. Il Dottor Randy Cron, MD, riferisce che la paziente si è risvegliata dal coma entro due giorni. È uscita dalla terapia intensiva entro sei giorni ed è stata dimessa dall'ospedale entro due settimane. Questo caso ha dimostrato il profondo potenziale del blocco mirato delle citochine. Ha ispirato personalmente il Dottor Cron a spostare il suo focus di ricerca sullo studio delle sindromi da tempesta citochinica.

Trascrizione Completa

Dottor Anton Titov, MD: Professor Cron, c'è una storia clinica, una vignetta clinica che potrebbe illustrare alcuni degli argomenti di cui abbiamo parlato oggi?

Dottor Randy Cron, MD: Sì, forse torniamo a quella paziente che ho menzionato di aver visto a Filadelfia con il mio collega, il Dottor Ed Behrens. All'epoca era specializzando. Era già pediatra, ma in procinto di diventare reumatologo pediatrico a tutti gli effetti.

Abbiamo visitato questa giovane ragazza in ambulatorio. Credo avesse 14 anni all'epoca. E aveva una condizione cronica, estremamente rara, chiamata panniculite istiocitica fagocitica. È qualcosa di cui non avevo mai sentito parlare e che spero di non vedere mai più.

Questa sfortunata giovane ragazza aveva avuto febbri sin dai sei mesi di età, ogni singolo giorno della sua vita, molto alte, 40°C, terribili. E come parte di quella panniculite, che è un'infiammazione del suo grasso, il suo sistema immunitario ha praticamente fatto sì che non avesse grasso.

Quando l'abbiamo incontrata all'età di 14 anni, aveva le dimensioni medie di una bambina di sette anni. Abbiamo supposto che fosse dovuto o a una combinazione di infiammazione cronica che ostacola la crescita e/o glucocorticoidi, o steroidi per prevenire l'infiammazione, che anch'essi fermano la crescita.

Quindi ha avuto una vita difficile. E si è presentata da noi con dolore addominale durante una visita. Aveva un fegato ingrossato. Era infiammata. E così abbiamo ricominciato con i glucocorticoidi. Sono ottimi a breve termine.

Abbiamo iniziato con gli steroidi; aveva provato molte cose. Quando ci ha incontrato a Filadelfia, era stata anche al NIH, infatti, e aveva provato uno di questi inibitori del TNF. C'era addirittura il timore che potesse aver causato problemi al cervello o al sistema nervoso centrale.

Quindi ne era stata sospesa. Penso che quando ci ha incontrato, fosse davvero solo in terapia con agopuntura, e forse da circa un anno e mezzo a quel punto. Quindi abbiamo iniziato con steroidi e un farmaco chiamato ciclosporina, che è di nuovo da qualche parte tra le citochine mirate individuali e gli steroidi, ma più verso l'estremità steroidea. Blocca davvero molte funzioni delle popolazioni linfocitarie, che producono un'intera lista di citochine.

Quindi abbiamo iniziato con un'immunosoppressione ampia e lei è migliorata un po'. Ma sfortunatamente, entro un mese, è tornata. Solo che questa volta è tornata in ospedale come paziente ricoverata e rapidamente è finita in terapia intensiva.

Ha avuto una crisi ed è caduta in coma dopo di ciò, ed era in insufficienza multi-organo. Quindi il suo cuore stava cedendo; era sotto tre di questi farmaci inotropi per sostenere la pressione sanguigna e la funzione cardiaca. Era in sindrome da distress respiratorio acuto.

I suoi polmoni erano praticamente, guardando le immagini, completamente bianchi e pieni di liquido e con quelle che chiamiamo impostazioni ventilatorie molto alte per poter persino far passare ossigeno nei polmoni e nel sangue. I suoi reni stavano cedendo; aveva pancreatite, che è sempre una cosa negativa.

Le sue linee cellulari erano basse. Quindi il suo sistema immunitario era davvero fuori controllo. Aveva quella che si chiama coagulopatia, o coagulazione intravascolare disseminata, CID al punto che era molto incline al sanguinamento. E di nuovo, il suo sistema nervoso centrale, era molto malata.

E potevamo misurare alcune di queste citochine pro-infiammatorie, sia nel sangue che nel fluido attorno al cervello o liquido cefalorachidiano. Per me, personalmente, è probabilmente la bambina più malata che abbia mai visto, che alla fine è uscita dalla terapia intensiva illesa.

Questo era nel 2004. Quindi avevano chiamato l'oncologo pediatrico perché prima che iniziassimo a usare i bloccanti delle citochine per trattare queste tempeste citochiniche, per le quali soddisfava i criteri della forma familiare o generica. Spesso quei criteri sono troppo restrittivi per quelli che compaiono più tardi, quindi non necessariamente li usi perché potresti perdere la diagnosi.

Ma era così malata che soddisfava facilmente quei criteri. E così gli oncologi, a loro merito, nel corso degli anni, attraverso studi open-label, hanno tracciato il beneficio di questo protocollo che utilizza un farmaco chiamato etoposide, VP-16, che è un agente chemioterapico che essenzialmente azzera il sistema immunitario.

Alla fine, se riesci a controllare la tempesta citochinica, allora li prepari per un trapianto di midollo osseo per riavviare l'intera risposta immunitaria. Comunque, le è stato somministrato etoposide; hanno continuato la ciclosporina a dosi un po' più alte e hanno continuato gli steroidi.

E alla fine si sono resi conto che l'avevamo vista come paziente esterna e ci hanno chiamato per vederla in terapia intensiva. Ma a questo punto, stava peggiorando. E i suoi marcatori di malattia, incluso il ferritina in aumento e gli enzimi epatici che diventavano molto alterati.

E clinicamente richiedeva più supporto. Stava peggiorando. Ed è stato in questo periodo che la Dottoressa Virginia Pascual, una nostra collega a Dallas all'epoca—ora è a New York—aveva riportato l'uso di questo farmaco Anakinra, che è questa proteina umana ricombinante che blocca la capacità delle due interleuchine 1, alfa e beta, di legarsi al suo recettore e segnalare attraverso questo recettore.

E aveva riportato che questo era un farmaco salvavita, rivoluzionario per 10 bambini molto malati con la forma sistemica di artrite idiopatica giovanile. Quindi ne eravamo a conoscenza. E a quel tempo, sapevamo anche che quel sottogruppo di bambini era a molto alto rischio di avere una tempesta citochinica, molto simile a quella che stava vivendo questa ragazza di 14 anni.

E così abbiamo ragionato che se aiutava questi bambini in generale, potrebbe aiutare anche la loro tempesta citochinica. Ed eravamo tranquilli del fatto che fosse un farmaco piuttosto sicuro; era stato testato in realtà come farmaco per l'artrite reumatoide. Quindi c'erano molti anni-paziente di dati su questo farmaco.

Risulta non essere un grande farmaco per l'artrite reumatoide, ma è stato testato molto bene. Ed era stato addirittura testato in passato per la sepsi. E a posteriori, risulta che se si selezionano o separano i pazienti con sepsi—questo è quando hai batteri nel sangue che ti portano in terapia intensiva—quei pazienti che avevano caratteristiche di una tempesta citochinica, in realtà, tornando a guardare i dati, a posteriori, hanno beneficiato in termini di sopravvivenza da questo farmaco.

Comunque, avevamo motivo di pensare che potesse aiutarla, ma non era mai stato usato, almeno a nostra conoscenza, per trattare una tempesta citochinica prima. Quindi abbiamo parlato con la famiglia. Abbiamo parlato con gli altri membri dell'équipe che si prendevano cura di questa bambina e abbiamo detto: "Possiamo provare?" Perché ero convinto che non sarebbe sopravvissuta.

E entro due giorni, si è svegliata dal coma ed entro sei giorni era fuori dalla terapia intensiva. Entro due settimane era fuori dall'ospedale. E io e il mio collega a un certo punto ci siamo trasferiti a Birmingham.

Ma lui è rimasto ed è rimasto in facoltà all'Ospedale Pediatrico dell'Università della Pennsylvania a Filadelfia. E si è preso cura di lei per un po' fino a quando è passata alla reumatologia adulta.

Non ha avuto una vita perfettamente facile dopo ciò, ma ha chiaramente beneficiato dell'Anakinra. E quindi quello è stato davvero, per me, in realtà, personalmente—stavo facendo ricerca su altre cose all'epoca, lupus e AIDS, da un punto di vista immunitario.

Ma nel tempo, ho spostato il mio laboratorio a studiare la tempesta citochinica, in parte a causa di quella paziente. Solo la capacità di cambiare quelle che erano situazioni disperate con l'aggiunta di questo unico farmaco a ciò che stava già ricevendo.