Rapamicina per la malattia di Alzheimer: superare le barriere verso un trattamento promettente

Vai alla sezione

• Fallimento della ricerca sull'Alzheimer nella biologia dell'invecchiamento
• Urgenza degli studi clinici sulla rapamicina
• Sfida del finanziamento per farmaci generici
• Problema reputazionale della rapamicina
• Chiarimenti sui misconcepti degli effetti collaterali
• Cambiamento delle percezioni cliniche
• Trascrizione completa

Fallimento della ricerca sull'Alzheimer nella biologia dell'invecchiamento

Il Dott. Matt Kaeberlein, MD, PhD, identifica un fallimento fondamentale nella ricerca sulla malattia di Alzheimer. Afferma che l'invecchiamento biologico rappresenta il singolo fattore di rischio più importante per lo sviluppo dell'Alzheimer. Nonostante questa chiara connessione, la comunità di ricerca ha largamente ignorato questo legame cruciale. Il Dott. Kaeberlein definisce questa omissione "imbarazzante" durante la sua discussione con il Dott. Anton Titov, MD.

Più della metà del budget del National Institute on Aging è specificamente destinato alla ricerca sull'Alzheimer. Tuttavia, solo una piccola frazione affronta la biologia sottostante dell'invecchiamento. Questa errata allocazione delle risorse rappresenta un significativo errore strategico secondo il Dott. Kaeberlein. La recente approvazione di un farmaco mirato all'amiloide-beta che non aiuta i pazienti dimostra ulteriormente questo approccio difettoso.

Urgenza degli studi clinici sulla rapamicina

Il Dott. Matt Kaeberlein, MD, PhD, sottolinea che gli studi clinici sulla rapamicina per l'Alzheimer erano necessari quindici anni fa. Esprime profonda frustrazione verso le comunità di ricerca e cliniche dell'Alzheimer per la loro inazione. Il Dott. Matt Kaeberlein, MD, ritiene che queste comunità dovrebbero "vergognarsi" per non aver testato la rapamicina in contesti di demenza.

Durante la sua conversazione con il Dott. Anton Titov, MD, il Dott. Matt Kaeberlein, MD, evidenzia l'efficacia comprovata della rapamicina nei modelli murini di malattia di Alzheimer. Il farmaco mostra significative promesse nel ritardare o potenzialmente prevenire la progressione della demenza. Nonostante schiaccianti evidenze precliniche, gli studi sull'uomo rimangono conspicuamente assenti dal panorama della ricerca.

Sfida del finanziamento per farmaci generici

Lo status di generico della rapamicina presenta significative sfide di finanziamento per gli studi clinici. Il Dott. Matt Kaeberlein, MD, PhD, riconosce che le aziende farmaceutiche mancano di incentivi finanziari per sviluppare farmaci generici. Questa problematica legata al profitto contribuisce al ritmo lento della ricerca sulla rapamicina per la malattia di Alzheimer.

Il Dott. Anton Titov, MD, traccia parallelismi con altri farmaci preventivi generici come l'aspirina. Questi farmaci mostrano significativi benefici per la salute ma ricevono finanziamenti limitati per la ricerca a causa del loro status di generici. I governi mondiali sostengono costi sostanziali per l'assistenza dell'Alzheimer, eppure gli enti di sanità pubblica non hanno prioritizzato gli studi sulla rapamicina nonostante i potenziali risparmi a lungo termine.

Problema reputazionale della rapamicina

Il Dott. Matt Kaeberlein, MD, PhD, identifica la reputazione come la barriera primaria alla ricerca sulla rapamicina. Il farmaco ha guadagnato la sua reputazione come immunosoppressore nei pazienti trapiantati d'organo. Ad alte dosi giornaliere, la rapamicina ha dimostrato vari effetti collaterali in questa popolazione vulnerabile.

Questo contesto storico ha creato percezioni negative durature tra i medici. Molti clinici mantengono visioni obsolete sul profilo di sicurezza della rapamicina senza considerare i nuovi regimi posologici. Il Dott. Matt Kaeberlein, MD, spiega questa sfida reputazionale durante la sua intervista con il Dott. Anton Titov, MD.

Chiarimenti sui misconcepti degli effetti collaterali

Il Dott. Matt Kaeberlein, MD, PhD, chiarisce significativi misconcepti sugli effetti collaterali della rapamicina. I dati mostrano chiaramente che l'uso a basso dosaggio intermittente della rapamicina presenta rischi minimi. Nelle persone sane che assumono basse dosi settimanali, gli effetti collaterali sono molto ridotti e spesso indistinguibili dal placebo.

Il Dott. Matt Kaeberlein, MD, sottolinea che l'esperienza dei pazienti trapiantati non riflette la sicurezza della rapamicina in contesti preventivi. Anche se gli effetti collaterali fossero più significativi, il potenziale beneficio di ritardare l'Alzheimer di 10-15 anni giustificherebbe il rischio. Questa prospettiva rimane largamente assente dalle discussioni cliniche sulla rapamicina.

Cambiamento delle percezioni cliniche

Il Dott. Matt Kaeberlein, MD, PhD, esprime un cauto ottimismo riguardo al cambiamento delle percezioni cliniche. Nota un crescente interesse della ricerca nella senescenza cellulare tra varie comunità di malattia. Questo rappresenta un graduale cambio di paradigma verso il riconoscimento del ruolo della biologia dell'invecchiamento nelle malattie legate all'età.

Il Dott. Matt Kaeberlein, MD, riconosce che cambiare le prospettive mediche richiede tempo ed evidenze sostanziali. Il Dott. Kaeberlein descrive la sua alternanza tra frustrazione e ottimismo durante la discussione con il Dott. Anton Titov, MD. Ritiene che si stia creando slancio per una corretta valutazione del potenziale della rapamicina nell'Alzheimer e in altre condizioni legate all'età.

Trascrizione completa

Dott. Anton Titov, MD: Quindi, per esempio, se parliamo della malattia di Alzheimer e dei miliardi spesi in farmaci falliti, questi avrebbero potuto essere reindirizzati alla ricerca sull'invecchiamento, considerando il deludente track record. E la rapamicina è anche, come ha scritto nei suoi articoli peer-reviewed, connessa alla malattia di Alzheimer. Quindi è tempo per uno studio clinico sulla rapamicina nell'Alzheimer?

Dott. Matt Kaeberlein, MD: Sì, era tempo per uno studio clinico sulla rapamicina e l'Alzheimer quindici anni fa quando ho iniziato a proporlo. Voglio dire, dire che non sono frustrato dalla mancanza di attenzione della comunità dell'Alzheimer, prima di tutto verso la biologia dell'invecchiamento, ma secondariamente verso la rapamicina specificamente, sarebbe un eufemismo. Penso che dovrebbero vergognarsi.

Non c'è scusa per il fatto che la rapamicina non sia stata testata nel contesto dell'Alzheimer e di altre demenze adesso. È un fallimento della comunità di ricerca sull'Alzheimer. È un fallimento della comunità clinica dell'Alzheimer, a mio avviso.

Quindi sì, penso che ci siano molte promesse. Penso, però, ancora una volta, facendo un passo indietro, il problema più grande è—e questo non è unico alla comunità di ricerca sull'Alzheimer, ma penso sia particolarmente rilevante in quel contesto—sappiamo che l'invecchiamento biologico è il più grande fattore di rischio per l'Alzheimer. Questo è cristallino.

Il fatto che la comunità di ricerca sull'Alzheimer non abbia prestato attenzione a quel legame è imbarazzante, a mio avviso. È ancora il caso che più della metà del budget del National Institute on Aging vada specificamente a studiare l'Alzheimer senza considerare il ruolo dell'invecchiamento biologico nell'Alzheimer.

Una frazione molto più piccola del budget va a comprendere la biologia dell'invecchiamento. Quindi penso che sia un errore. Penso che dovrebbe essere chiaro a chiunque presti attenzione che questo è stato un errore.

E penso che il fatto che ora abbiamo un farmaco approvato che mira all'amiloide-beta ma non aiuta i pazienti dovrebbe anche rendere chiaro alla gente che è stato un enorme errore concentrare tutti i nostri sforzi sullo studio dell'amiloide-beta invece di studiare cosa crea la fisiologia permissiva per l'Alzheimer, che è il processo di invecchiamento biologico.

Quindi spero certamente che questo cambierà. In biomedicina ci vuole molto tempo perché i paradigmi cambino. Sento che questo sta iniziando ad accadere.

Sento che le persone stanno iniziando a comprendere la connessione tra i meccanismi biologici dell'invecchiamento e l'Alzheimer e altre malattie legate all'età. Penso che la crescita della ricerca su, per esempio, le cellule senescenti nella comunità di ricerca sull'Alzheimer, nella comunità dell'obesità, nella comunità del cancro, sia un'indicazione che finalmente, finalmente, la comunità biomedica sta iniziando a prestare attenzione a ciò che diciamo da molti anni.

Ovvero che questi segni distintivi dell'invecchiamento biologico creano certamente un ambiente permissivo per le malattie legate all'età e potenzialmente svolgono un ruolo causale nelle malattie legate all'età. Ma in qualche misura, non importa se possiamo comprendere quella biologia. Possiamo intervenire prima che le persone si ammalino e impedire che sviluppino l'Alzheimer o tumori legati all'età, malattie renali, cardiopatie o senescenza immunitaria.

Esatto, tutta questa collezione di malattie dove l'età biologica è il più grande fattore di rischio. Quindi sì, voglio dire, frustrante, sì. Ottimista che le cose stiano cambiando, sì. Quindi spero che continuerà.

Dott. Anton Titov, MD: Pensa che sia un po' controverso? Ho parlato a Londra con un matematico molto rinomato che ha giocato un ruolo critico nel determinare, per esempio, l'effetto preventivo del tamoxifene sul cancro al seno, il Dott. Jack Cuzick, e ha detto che l'aspirina è il passo numero due nella prevenzione del cancro che si può fare dopo smettere di fumare. E ovviamente, c'è molta ricerca in corso, ma l'aspirina è generica, quindi questo è in parte perché l'industria farmaceutica non può fare miliardi e miliardi su farmaci generici ampiamente disponibili.

Quindi c'è meno impulso a condurre studi clinici molto costosi. La rapamicina è generica. Pensa che questo abbia a che fare con la riluttanza dei principali finanziamenti per studi clinici sull'Alzheimer o altre demenze e rapamicina, anche se sono finanziati non necessariamente dalla comunità farmaceutica ma da enti di sanità pubblica? Dopotutto, sono i governi di tutto il mondo a sostenere costi sostanziali per la cura delle persone con Alzheimer. Non riguarda solo l'industria farmaceutica.

Dott. Matt Kaeberlein, MD: Sì, quindi è una buona domanda. Penso che sia parte di esso. Non penso che sia la sfida primaria, ma assolutamente, penso che il fatto che non ci sia un incentivo da una prospettiva finanziaria e di profitto per sviluppare la rapamicina abbia contribuito al ritmo lento.

Ma in realtà, il problema più grande è reputazionale. E questo deriva dal fatto che la rapamicina è stata inizialmente utilizzata e approvata dalla FDA per l'uso in pazienti trapiantati d'organo. Quindi ha guadagnato una reputazione di immunosoppressore che ha una collezione di effetti collaterali non terribili, ma non ottimi in quella popolazione di pazienti.

Ad alte dosi somministrate giornalmente in pazienti trapiantati, c'è una lunga lista di effetti collaterali che sono stati almeno parzialmente associati alla rapamicina. E quindi nella comunità clinica, a causa del modo in cui è stata sviluppata e utilizzata, c'è una percezione tra molti medici che la rapamicina abbia effetti collaterali negativi.

I dati sono chiari nella mia mente. Penso che la maggior parte delle persone che hanno letto gli studi sull'uso a basso dosaggio settimanale della rapamicina in persone sane concorderà su questo, che in quel contesto, gli effetti collaterali della rapamicina sono molto piccoli. E infatti, nella maggior parte dei casi, non diversi da un placebo.

Ma poiché la reputazione è già lì, ho trovato difficile, nella comunità clinica, superare un problema di reputazione. Quindi penso che sia la combinazione della mancanza di motivo di profitto, e forse ancor più della sfida reputazionale che la rapamicina ha, come barriera per ottenere finanziamenti per studi clinici al di fuori della comunità farmaceutica.

Dalla mia esperienza personale, posso affermare, poiché ho parlato con rappresentanti dell'Alzheimer's Association e altri potenziali gruppi che potrebbero finanziare questo tipo di studi, che quando si presentano i dati dimostranti come in ogni modello murino di malattia di Alzheimer e nell'invecchiamento normativo nei topi per demenza e malattia di Parkinson, la rapamicina funzioni, e funzioni bene.

Diventano entusiasti riguardo alla possibilità di condurre una sperimentazione clinica. Poi parlano con qualche medico che non conosce i dati, probabilmente non ha mai utilizzato la rapamicina, ma a cui viene detto che ha molti effetti collaterali. E il loro esperto afferma: "Sì, la rapamicina ha molti effetti collaterali", e così perdono interesse nello studiarla per la malattia di Alzheimer.

Quindi ritengo che questo sia stato un problema. Inoltre, non capisco proprio perché, anche se gli effetti collaterali della rapamicina fossero paragonabili a quelli osservati nei pazienti trapiantati d'organo in questo contesto, se avessi una persona cara affetta da malattia di Alzheimer, sono abbastanza sicuro che sia lei che io saremmo disposti a tollerare quel livello di effetti collaterali se si potesse ritardare la malattia di Alzheimer di dieci anni, o quindici anni, o forse prevenirla del tutto.

Quindi ancora non capisco pienamente la preoccupazione sugli effetti collaterali. Ma inoltre non è fondata. E trovo che sia un peccato. Gradualmente, la situazione sta cambiando nuovamente.

Alterno tra la frustrazione per quanto tempo ci è voluto e l'ottimismo che finalmente, sento che ci sia un certo slancio per cui le persone stanno iniziando a raccogliere dati sugli effetti collaterali e sui rischi e stanno lentamente cambiando la percezione nel mondo clinico riguardo alla rapamicina. Tuttavia, sarà ancora un lungo percorso, ma penso che questa sia stata una delle principali ragioni che hanno impedito questi tipi di sperimentazioni cliniche per condizioni come la malattia di Alzheimer.